2022 Fiscal Year Final Research Report
Toward rational design of inverse agonist of GPCRs
Project/Area Number |
19K06534
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
Principal Investigator |
Hori Tetsuya 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 専任研究員 (20344054)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | GPCR / 逆作動薬 / ベンズアミジン派生物 |
Outline of Final Research Achievements |
A Na+ serves as a negative allosteric factor for many class-A GPCRs. A Na+ binding site is located adjacent to an orthosteric binding site, and the two sites are continuous is some GPCRs but discontinuous in the other GPCRs. Since a benzamidine group suppresses a basal activity of GPCR by mimicking the activity of Na+, a bound compound with a benzamidine moiety can serve as an inverse agonist for the GPCRs. In this study, we revealed that a benzamidine compound can suppress a basal activity of GPCRs whether the Na+ and orthosteric binding sites are continuous or not.
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Free Research Field |
構造生物学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ナトリウムイオン結合部位は多くのクラスA GPCRに存在し、隣接するオーソステリック結合部位のアミノ酸配列は各GPCRで固有なので、ベンズアミジン基がナトリウムイオン結合部位に結合し、他の部位がオーソステリック結合部位に結合するbitopicリガンドは、そのGPCRの逆作動薬になると提唱した。本研究は、その結果を受けて、多くのクラスA GPCRでベンズアミジン(派生)基が活性抑制基となり得ることを示すことができたので、創薬ターゲットとなり得るGPCRの逆作動薬の設計を促進することになると考えられる。
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