2022 Fiscal Year Annual Research Report
全原子モデルの併用と機械学習手法の適用による粗視化分子モデルの高精度化
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19K06535
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
金田 亮 国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 上級研究員 (40423131)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 粗視化分子モデル / 機械学習手法 / 能動学習 / 動的相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体分子の機能発現の機序を明らかにする為には、長時間ダイナミクスを調査する必要があるが、全原子MDシミュレーションのみでは計算コストの観点から機能発現の全行程を調査する事は難しい。その為、粗視化分子シミュレーションによるアプローチが重要となるが、従来の構造ベースの粗視化モデルでは参照構造から遠く離れた未知の構造群や大規模な構造変化過程を十分にサンプリングする事は出来なかった。そこで、既知の構造状態を起点にして、実験的に未知の準安定状態の候補構造を効率的にサンプリングする事が出来る新しい粗視化弾性ネットワークモデルを開発・構築した。このモデルでは既知構造に基づく短い全原子MDを遂行し、そのトラジェクトリから残基ペア間の動的相関を評価し、その相関に応じて残基間の相互作用強度を決定する(ベイズ最適化等の機械学習手法を適用し効率的にパラメータ探索・調整する)。
この新しい手法を、アデニル酸キナーゼ(ADK)やグルタミン結合タンパク質(GBP)のapo状態等の比較的サイズの小さな蛋白に適用し、apo状態から遠く離れた構造(holo状態)を含む幅広い構造を効率的にサンプリング出来る事を示した。また、モデルパラメータの探索コストは機械学習手法を適用する事によりランダムサンプリングの計算コストの10%程度に抑える事に成功した。最終年度においては、ADKやGBPよりも更にサイズの大きな蛋白質(～1000残基程度)に対して、この手法を適用し、有意に機能する事を示した：参照構造として適用した結晶構造から大きく変化した構造を含む幅広い構造アンサンブルを粗視化MDシミュレーションで効率的にサンプリング出来る事に成功した。
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