Elucidation of the structural basis of proteins that regulate cell motility

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K06575
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Kukimoto Niino 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (30321756)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: X線結晶構造解析 / クライオ電子顕微鏡 / Gタンパク質 / シグナル伝達 / 細胞骨格 / Rac / DOCK / ELMO

Outline of Final Research Achievements

In this study, we focused on ELMO, a scaffold protein that regulates cell motility, and analyzed its three-dimensional structure in complex with DOCK, an activator of Rac, and upstream regulators to clarify the mechanism of cytoskeletal regulation by ELMO-DOCK-Rac. The overall structure of the ELMO1-DOCK5-Rac1 complex was determined by cryo-EM and revealed that ELMO1 binds to Rac1 in the transition state and enhances the efficiency of Rac1 activation by DOCK5. X-ray crystallographic analysis of ELMO1 in complex with RhoG, one of its upstream regulators, revealed the existence of a novel G-protein binding mode by ELMO1.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DOCK5は、上皮細胞の浸潤・転移を促進し、がんの進行に関与することが知られている。また、DOCK5は、破骨細胞が骨吸収する際の骨への接着機能を制御しており、抗骨粗鬆症薬の開発ターゲットとしても期待されている。本研究により、DOCK5や他のDOCKファミリータンパク質がGタンパク質を活性化を制御するメカニズムがさらに解明されれば、これらの疾患に対する新しい治療薬の開発に道が拓けると期待される。また、今回発見したELMO1-RhoG複合体における新規の会合面は、がんの浸潤を制御するための低分子化合物などの設計に役立つと期待される。