2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of epigenetic mechanisms that memorize inter-tissue communication
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19K06608
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂肪組織 / 交感神経系 / 視床下部 / エピゲノム / 代謝制御 / 摂食制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生活習慣病の発症は環境要因に誘発された組織間の相互作用異常に起因すると捉えることができ、病態を組織横断的に理解することが求められている。ヒストン H3 9 番目のリジン (H3K9) の脱メチル化酵素 JMJD1A のノックアウトマウスは、交感神経系が活性化される長期寒冷刺激を受けても、脂肪組織のベージュ化が起こらず、蓄えたエネルギーを消費しにくい表現型を示す。
交感神経系を介した白色脂肪組織および脳視床下部の機能異常を明らかにするために、野生型および JMJD1A ノックアウトマウスの皮下白色脂肪組織の間質血管細胞群を用いて、シングルセル RNA-シークエンス解析を行い、前駆脂肪細胞、線維芽細胞など複数の細胞種の遺伝子発現データを得た。肥満や脂肪組織の機能異常がエピゲノム変化に起因するかを明らかにするために、JMJD1A のヒストン脱メチル化酵素活性部位に一アミノ酸変異 (H1122Y) を導入したノックインマウスを作製し、表現型の解析を行った。ノックインマウスは通常食下において野生型マウスに比べ肥満を呈し、インスリン抵抗性、耐糖能の異常を示した。交感神経系が活性化される寒冷刺激下において、ノックインマウスでは、白色脂肪組織においてベージュ化に関連する熱産生遺伝子の発現誘導とエピゲノム変化が見られなかった。
脂肪組織から分泌されるレプチンは、脳視床下部に作用し摂食を抑制する。JMJD1A ノックアウトマウスでは、摂食抑制に働くPOMC神経のレプチン感受性が低下することを明らかにした。また、脳視床下部における遺伝子発現解析から、JMJD1A 依存的に制御される遺伝子群を同定し、レプチン感受性低下のメカニズムの一つとして、温度感受性 TRP チャネルの発現減少を明らかにした。
以上より、生活習慣病の発症に関わる組織間の情報伝達とエピゲノム制御の一端を解明した。
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[Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis2022
Author(s)
Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
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Journal Title
Cells
Volume: 11
Pages: 720
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ubiquitination-dependent and -independent repression of target genes by SETDB1 reveal a context-dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis2021
Author(s)
Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
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Journal Title
Genes Cells
Volume: 26
Pages: 513-529
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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