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2020 Fiscal Year Research-status Report

運動ニューロンの多様性から探るALS脆弱性・耐性の分子生理学的基盤

Research Project

Project/Area Number 19K06933
Research InstitutionNational Institute of Genetics

Principal Investigator

浅川 和秀  国立遺伝学研究所, 遺伝形質研究系, 客員研究員 (30515664)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsALS / オートファジー流動 / 選択的脆弱性 / 運動ニューロン
Outline of Annual Research Achievements

神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)には、「運動ニューロンが特異的に変性し、感覚ニューロンや介在ニューロンは変性しにくい」という神経変性の特徴的な選択性がある。本研究は、熱帯魚ゼブラフィッシュにおいて見出した、ALS脆弱性を示すタイプのニューロンほど、オートファジー流動が生得的に高い、という独自の発見を基にして、オートファジー流動の高さとALS脆弱性の関連性を解明することを目指している。
令和2年度は、運動ニューロンにおいてオートファジー流動が相対的に亢進している現象のメカニズムを探る為に、ニューロンのATPレベルの増減を検知するiATPSnFRを用いた蛍光ATPセンサー発現するゼブラフィッシュ系統の作製を試み、成功した。このATPセンサーで検知できる範囲において、ゼブラフィッシュ稚魚においては、運動ニューロン、感覚ニューロン、介在ニューロンは、ほぼ同程度のATPレベルを維持していることを見出した。また、オートファジー流動を抑制する効果を発揮するmTORキナーゼを神経細胞種特異的に過剰発現する為のトランスジェニックフィッシュ系統の作製に成功した。この系統を用いて、運動ニューロンにおいてmTOR経路を活性化すると、細胞内ATPレベルが低下することを見出した。この結果は、オートファジー流動が、運動ニューロンの細胞内ATPレベルの維持に重要な役割を担っている、という考えを支持する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

運動ニューロン、感覚ニューロン、介在ニューロンといった中枢神経系の神経細胞で、オートファジー流動と細胞内ATPレベルをライブイメージングする系は、当初の予定通り整った。ゼブラフィッシュが水流に逆らって泳ぐ性質を利用し、急流を泳がせることにより、運動負荷を与える実験系の準備もほぼ予定どおりに進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

運動負荷時や、令和元年度に作製したオートファジーに関連するALS原因遺伝子のゼブラフィッシュ変異体(tbk1変異体)において、オートファジー流動と細胞内ATPレベルの変化を、運動ニューロン、感覚ニューロン、介在ニューロンで評価することで、オートファジー流動とALS脆弱性の関連性を検証する。ALS耐性の眼球運動ニューロン(外転神経)とALS脆弱性の運動ニューロンを、細胞内ATPレベルを指標に比較することで、細胞内ATPレベルとALS脆弱性の相関を検証する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (3 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] St. Jude Children's Research Hospital(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      St. Jude Children's Research Hospital
  • [Journal Article] Illuminating ALS Motor Neurons With Optogenetics in Zebrafish2021

    • Author(s)
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.640414

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multi-phaseted problems of TDP-43 in selective neuronal vulnerability in ALS2021

    • Author(s)
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • Journal Title

      Cellular and Molecular Life Sciences

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s00018-021-03792-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Do not curse the darkness of the spinal cord, light TDP-432021

    • Author(s)
      Asakawa Kazuhide、Handa Hiroshi、Kawakami Koichi
    • Journal Title

      Neural Regeneration Research

      Volume: 16 Pages: 986~986

    • DOI

      10.4103/1673-5374.297073

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 運動ニューロンにおけるTDP-43ダイナミクスと細胞毒性の光遺伝学的解析2020

    • Author(s)
      浅川和秀
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Optogenetic modulation of TDP-43 oligomerization accelerates ALS-related pathologies in the spinal motor neurons2020

    • Author(s)
      浅川和秀
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
  • [Remarks] Researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/kazuhideasakawa

  • [Remarks] Kazuhide Asakawa HP

    • URL

      https://kazuhide-asakawa.com/

  • [Remarks] 東京医科大学ケミカルバイオロジー講座HP

    • URL

      http://www.tokyo-med.ac.jp/nanoparticle/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 融合タンパク質及びその利用2021

    • Inventor(s)
      浅川和秀、川上浩一
    • Industrial Property Rights Holder
      情報・システム 研究機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2020-550350
  • [Patent(Industrial Property Rights)] FUSION PROTEIN AND UTILIZATION THEREOF2021

    • Inventor(s)
      浅川和秀、川上浩一
    • Industrial Property Rights Holder
      情報・システム 研究機構
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      17/281,550
    • Overseas

URL: 

Published: 2021-12-27  

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