スパイン形成の新規制御因子LMTK1の分子機能と疾患に関連した研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K06942
• Research Institution: Tokyo Metropolitan University
• Principal Investigator: 久永 眞市 東京都立大学, 理学研究科, 客員教授 (20181092)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯島 香奈絵 (安藤香奈絵) 東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (40632500)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 神経細胞 / 小胞輸送 / エンドソーム / LMTK1 / アルツハイマー病 / BACE1 / APP

Outline of Annual Research Achievements

神経細胞は軸索および樹状突起という２種の長い突起を介して神経回路を形成し、記憶、学習、認知など高次脳機能を可能にしている。軸索や樹状突起の末端には、他の神経細胞との情報交換に機能する膜タンパク質などが配置されている。それらは主に神経細胞体で生合成され、小胞輸送によって突起内を機能する場所へと運ばれていく。正常な神経活動を維持するためには、シグナル分子などを遠方の正しい場所へ、必要な量だけ輸送することが必要である。それにはエンドソームなどの小胞輸送が関わっている。小胞の輸送は低分子量GTPaseであるRabによって制御されている。我々はRab11というリサイクリングエンドソームの輸送を制御する因子LMTK1を見つけ研究を行ない、LMTK1は神経細胞の軸索、樹状突起、スパインの形成、維持に必要であることを示した。更に、アルツハイマー病の原因因子として知られるアミロイドβ前駆体タンパク質（APP）の切断を行うBACE1の細胞内輸送に影響を与えることを見つけ昨年報告した。LMTK1の変異は神経変性疾患のリスク要因であることも報告されているが、それはBACE1の輸送障害を介しているのかもしれない。本年度は海外の共同研究者が見つけた発達障害に関わる遺伝子変異についても解析し、その変異はLMTK1の軸索突起伸長に僅かではあるが影響を与えることを見つけた。LMTKにはLMTK1~3までのアイソフォームが存在する。我々は主にLMTK1についての研究を行ってきたが、LMTKに関する初めての国際会議（virtual meeting）が2023年に開催され、LMTK2やLMTK3は発がんに関わっていることが報告された。発がんの仕組みは不明であるが、LMTKは細胞内の小胞輸送を介してさまざまな疾患に関わっており、それらの治療対象にもなる可能性が示されている。

Research Products

• [Journal Article] Lemur tail kinase 1 (LMTK1) regulates the endosomal localization of gamma-secretase BACE1. (2022)
  • Author(s): Komaki, K., Takano, T., Sato, Y., Asada, A., Ikeda, S., Yamada, K., Wei, R., Huo, A., Saito, T., Ando, K., Murayama, S., Araki, W., Kametani, F., Hasegawa, M., Iwatsubo, T., Tomomura, M., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 170 Pages: 729-738
  • DOI: 10.1093/jb/mvab094
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Map7D2 and Map7D1 facilitate microtubule stabilization through distinct mechanisms to control cell motility and neurite outgrowth. (2022)
  • Author(s): Kikuchi, K., Sakamoto, Y., Uezu, A., Yamamoto, H., Ishiguro, K., Shimamura, K., Taro Saito, T., Hisanaga, S., Nakanishi, H.
  • Journal Title: Life Sci Alliance Volume: 5 Pages: e202201390
  • DOI: 10.26508/lsa.202201390
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valproic acid-induced anxiety and depression behaviors are ameliorated in p39 Cdk5 activator-deficient mice. (2022)
  • Author(s): Takahashi, M., Takasugi, T., Kawakami, A., Wei, R., Ando, K., Ohshima, T., Hisanaga, S.
  • Journal Title: Neurochem Res. Volume: 47 Pages: 2773-2779
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03642-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cdk5-mediated JIP1 phosphorylation regulates axonal outgrowth through Notch1 inhibition. (2022)
  • Author(s): Im, D. S., Joselin, A., Svoboda, D., Takano, T., Rousseaux, M. W. C., Callaghan, S., Slack, R. S., Hisanaga, S., Davis, R. J., Park, D. S., Qu, D.
  • Journal Title: BMC Biol. Volume: 20 Pages: 115
  • DOI: 10.1186/s12915-022-01312-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo analysis of the phosphorylation of tau and the tau protein kinases Cdk5-p35 and GSK3beta by using Phos-tag SDS-PAGE. (2022)
  • Author(s): Hisanaga, S., Krishnankutty, A., Kimura, T.
  • Journal Title: J. Proteomics, Volume: 262 Pages: 104591
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2022.104591
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cellular and in vivo function of LMTK1 in mouse neurons (2023)
  • Author(s): Hisanaga, S.
  • Organizer: 1st LMTK International Virtual Meeting
  • Int'l Joint Research