新規シナプス御機構：細胞外イオン濃度の活動依存的変化が果たす機能的役割の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K06945
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 荒井 格 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00754631)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 恵子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383765)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 小脳 / デルタ2型グルタミン酸受容体 / 長期抑圧 / 電位依存性Caチャネル / 細胞外Ca濃度 / 平行線維 / プルキンエ細胞

Outline of Annual Research Achievements

小脳平行線維（PF）―プルキンエ細胞（PC）シナプスに局在するδ2型グルタミン酸受容体（GluD2）について、①同シナプスの長期可塑性（LTD）に必須であること、②特に幼若期において同シナプスの活動に応じてバーグマングリアから放出されるDセリンとの結合がLTDを誘導すること、近年の構造解析から、③Dセリン結合部位付近にCa結合部位があり、Dセリンに対する親和性に影響すること、が知られている。すなわち、PF―PCシナプスの間隙の神経活動依存的なCa動態がDセリン依存性LTDの新規制御機構である可能性がある。本研究は、この可能性について検討を行った。
PF―PCシナプスには、間隙のCa濃度に影響を及ぼす様々な分子が発現している。例えば、電位依存性Caチャネルは主にシナプス前終末（PF）に発現し、活性化すると伝達物質放出をトリガーするが、その際シナプス間隙からCaを細胞内に流入させる。
そこで本年度は、PF―PCシナプスにおけるLTDに対して電位依存性Caチャネルが果たす役割を検討した。N型Caチャネルを薬理学的に阻害したところ、定常状態におけるシナプス伝達が有意に減少したが、LTDはコントロール条件と同程度に誘導することができた。
次に、R型Caチャネルを薬理学的に阻害したところ、定常状態におけるシナプス伝達は同様に減少したが、驚くべき事にLTDも有意に抑制された。つまり、R型Caチャネルは単に伝達物質放出に関わるだけでなく、LTD誘導にも重要な役割を担っていることが示唆された。更に、GluD2欠損マウスではR型Caチャネルの局在が変化していることも明らかになった。つまりシナプス間隙の、GluD2近傍のCa濃度を、R型Caチャネルが活動依存的に制御している可能性が考えられる。今後、R型CaチャネルがどのようにしてPF―PCシナプスのLTDを制御しているのか、さらなる研究が必要である。