2020 Fiscal Year Research-status Report
The neurobiological mechanisms of coping strategies avoinding generalization of fear associations in PTSD
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19K06959
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| Research Institution | Ohu University |
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Principal Investigator |
関 健二郎 奥羽大学, 薬学部, 准教授 (50342803)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松木 亨 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 主任研究員 (90332329)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心的外傷後ストレス障害（PTSD） / トラウマ記憶の汎化 / 視床下部 / コルチコトロピン放出ホルモン / グルココルチコイド受容体 / 記憶固定 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心的外傷後ストレス障害(PTSD)では、無関係な状況でもトラウマ記憶が想起され(トラウマ汎化)、恐怖・戦慄・回避による精神的苦痛を受ける。トラウマ汎化の形成には、恐怖体験の数時間後に類似した状況を体験すると、恐怖体験した状況とその後に類似した状況の違いに対する記憶が不明瞭になり、恐怖体験した場所以外でも恐怖再体験が誘導されるという仮説が提唱されている。これに基づき、初年度は恐怖体験（箱A）３時間後に似ているが異なる箱（箱B）を体験すると、24時間後には箱Bでも恐怖反応を引き起こすトラウマ記憶の汎化モデルを作成した。
本年度は、視床下部コルチコトロピン放出ホルモン(CRF)をアデノ随伴ウイルス(AAV-PHP.eB)を用いて視床下部CRF過剰発現(CRF-OE)モデルとshRNAによるCRFノックダウン(CRF-KD)モデルを作成し、トラウマ汎化に及ぼす影響を調べた。その結果、視床下部CRF-KDマウスでは、恐怖体験３時間後の恐怖反応には影響を及ぼさないが、24時間後の恐怖反応を増強することが分かった。一方、視床下部CRF-OEでは、恐怖体験３時間後で既にトラウマ汎化を引き起こし、箱Aと３時間後の箱Bの区別が曖昧になることを見出した。
視床下部CRF-KDは３時間後に影響は受けず24時間後に影響を受けること、CRF-OEでは３時間後で既に影響を受けることから、最初に箱Bを体験してから次に箱Bを体験するまでの間に箱AとBの違いを記憶固定できなくなることが汎化の原因であるとの仮説を立て、記憶固定を阻害し、CRFで増加するコルチコステロンのグルココルチコイド(糖質コルチコイド受容体, GR)の関与に注目し、箱Aの23時間後にGR阻害剤であるミフェプリストンを皮下投与したところ、24時間後の恐怖反応が３時間後と同定度になり、トラウマ汎化が阻止されることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
令和2年度は4月早々に新型コロナウイルスの感染予防のためにリモートワークが推奨され、著しく研究期間が減少したこと、また本学で感染者が出た際にも研究活動が中断したため、予定通りに進まなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度に、24時間後のトラウマ記憶の汎化と逆相関する３時間後の箱Bにおける行動パターンを見出したが、視床下部CRF過剰発現(CRF-OE)モデルと視床下部CRFノックダウン(CRF-KD)モデルマウスの両方で共にトラウマ記憶の汎化が悪化したことから、これらのモデルでは３時間後の箱Bにおける行動パターンが本当に24時間後に生じるトラウマ記憶の汎化を阻止できるか否かが特定できなかった。また３時間後と24時間後の間に投与したGR阻害剤であるミフェプリストンによりトラウマ記憶の汎化が阻止されたが、３時間後箱Bの後に投与したために箱Bにおける行動パターンとの関係を無視した条件で実験を行った。そこで最終年度は、24時間後の箱Bにおけるトラウマ記憶の汎化レベルと逆相関する3時間後の箱Bの行動パターンに基づき、トラウマ記憶の汎化を阻止する神経機構を調べ、トラウマ記憶の汎化を阻止するコーピング方略の特定を試みる。これまでに分界条床核(BNST)におけるCRFⅡ型受容体であるCRFR2阻害が上記行動パターンを引き起こすため、それがトラウマ記憶の汎化を阻止するか否かをAAV-PHP.eBによるBNST-CRFR2-KDを作成した場合やCRFR2阻害剤をBNSTに投与したマウスの箱Bの行動パターンとトラウマ記憶の汎化による影響を調べる予定でいる。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染防止のために実験期間に制限が生じたため。
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