2019 Fiscal Year Research-status Report
Asymmetric Hydroalkylation of Conjugate Enynes with Pronucleophiles Leading to Optically Active Allenes
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19K06966
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
塚本 裕一 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (70323037)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アレン / 軸不斉 / 中心不斉 / 共役エンイン / ヒドロアルキル化 / パラジウム触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特異な反応性を持つ有用な合成中間体であるアレンの触媒的不斉合成法として、0価パラジウム触媒を用いた共役エンインに対するプロ求核剤（H-Nu）の1,4-付加反応を開発することにした。本反応は一切の副生成物を生じないため原子効率に優れており、基質は薗頭反応によって１工程で調製できる。まず、末端アルケンを共役エンインとして用い、軸不斉をもつ光学活性アレンを得ることにした。マロン酸エステル共存下、メタノール溶媒中、（η3－アリル)（η5－シクロペンタジエニル）パラジウム触媒、光学活性DTBM-SEGPHOS配位子を用いて反応を行なったところ、共役エンインのヒドロアルキル化が進行した。しかし、得られたアレンの光学純度は十分でなかったため、さらに添加剤のスクリーニングを行なった。その結果、ヨウ化リチウム触媒を添加剤として用いると、添加剤なしの場合と比べ、主生成物のエナンチオマーが逆転し、さらにその光学純度が向上することがわかった。本反応において、ヨウ化リチウムは、エキソ－アルキリデン－π－アリルパラジウム中間体の異性化を促進しているものと考えられる。また、重水素標識した共役エンインのヒドロアルキル化反応生成物を解析することにより、共役エンインに対するヒドロアルキル化がシン付加であることも明らかにした。これは、ヒドロパラデーションがアンチ選択的に進行した後、生じたエキソ－アルキリデン－π－アリルパラジウム中間体に対して求核置換反応が立体反転で進行したことを示唆している。アミン求核剤を用いた場合にも付加反応が進行するものの、その不斉収率は低かった。これは、生成物中に含まれる炭素－窒素結合が本反応条件下で切断されやすく、光学活性アレンがラセミ化することに起因していた。競合する研究者によって、共役エンインのヒドロアミノ化反応が報告されたこともあり、これについては断念することにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
一昨年度より前倒しで研究を開始していたこともあり、0価パラジウム触媒を用いた共役エンインに対するプロ求核剤（H-Nu）の1,4-付加反応により、軸不斉をもつ光学活性アレンの触媒的不斉合成法を開発することができた。溶媒、触媒、配位子、求核剤および添加剤の当量、濃度、温度など、詳細な反応条件のスクリーニングにより、最適化条件を見出すことができた。また、重水素標識した共役エンインのヒドロアルキル化反応生成物を解析することによって、本反応が一般的に受け入れられているシン選択的なヒドロパラデーションではなく、アンチ選択的ヒドロパラデーションを経て進行していることを明らかとした。これは、申請者が以前見出した共役エンイン－カルボニル化合物のアンチ選択的な環化・付加反応と類似の選択性を示しており、パラジウム触媒により活性化を受けた共役エンインが、分子内カルボニル基の代わりにプロトンと反応したものと考えられる。なお、窒素求核剤の付加反応およびケイ素置換基を導入した共役エンインのヒドロアルキル化反応を試みたが、成功には至らなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
末端アルキンを含む共役エンインのヒドロアルキル化反応により、中心不斉をもつ光学活性アレンの合成法を開発する。軸不斉アレンの合成では、キラル配位子を含むエキソ－アルキリデン－π－アリルパラジウム中間体はジアステレオマーの関係となるのに対し、中心不斉を含むアレンの合成では、これらの中間体はエナンチオマーの関係となるため、十分な平衡を起こさせることで、エナンチオ選択性を発現できるものと考えられる。Maらによって、DTBM-SEGPHOS配位子を用いたラセミ体アレニルアセテートの光学活性アレンへの変換も報告されており、本反応は十分に開発可能である。Ｅ体およびＺ体の共役エンインの反応性の比較に加え、アルキン末端を重水素標識した基質を用いることで、再度ヒドロアルキル化反応の立体選択性に関する知見を得る。これらの結果をもとに反応機構を提唱し、その妥当性をＤＦＴ計算により検証する。
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Research Products
(5 results)
