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2019 Fiscal Year Research-status Report

フロンティア開拓に向けたロジウム触媒の再使用,反応重奏化と創薬への展開

Research Project

Project/Area Number 19K06971
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

矢倉 隆之  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (70220126)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsロジウム触媒 / 再使用 / 反応重奏化 / 創薬 / イリド / C-H挿入 / C-Hアミノ化
Outline of Annual Research Achievements

ジアゾ化合物の金属触媒による金属カルベノイド反応は「誰もが使える」反応で,かつ「環境調和型」である数少ない反応の一つであり,本反応の開発が未来の有機合成化学のことから,すでに工業的にも利用されてはいるものの,これまで有機合成への利用は限られていた。そこで,フロンティア開拓に向け,上記問題点の解決を図り,新規回収・再使用容易な触媒の創製,新規なカルベノイド反応の開発とその天然物合成・創薬化学への展開を目的として,3つの観点から研究に着手している。
1)新触ロジウム媒創製:ロジウム触媒の磁性鉄ナノ粒子であるマグネタイトへの担持を検討している。
2)ロジウムカルベノイド,ニトレノイドの反応重奏化 連続触媒反応(カルベノイドイリド形成-転位-ニトレノイド C-H アミノ化およびカルベノイド C-H 挿入-ニトレノイド C-H アミノ化)の構築:立体選択的ロジウム触媒オキソニウムイリド形成―[2,3]-転位反応,7-アミノスルホニルオキシ-2-ジアゾ-5-メタリルオキシ-3-オキソヘプタン酸メチルのワンポットロジウム触媒O-イリド形成―[2,3]-転位反応,2-ジアゾ-3-オキソ-5-シリルオキシアルカン酸メチルの立体選択的ロジウム触媒C-H挿入反応―還元反応を開発した。
3)生物活性天然物の合成と創薬化学研究への展開:アフリカ睡眠病やシャーガス病などのトリパノソーマ属原虫が原因となる感染症(トリパノソーマ症)の治療薬候補として期待されている抗トリパノソーママクロリドactinoallolide A の合成を検討中。さらに血管血管新生阻害活性を持つことから,医薬品リード候補化合物として注目されている pseurotin A の全合成を検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)磁性鉄ナノ粒子担持ロジウム触媒の創製:磁性鉄ナノ粒子にカルボキシ基を導入し,酢酸ロジウムとの配位子交換反応を種々の条件で検討中。停滞中。
2)ロジウムカルベノイド,ニトレノイドの反応重奏化:i) カルベノイドイリド形成-転位-ニトレノイド C-H アミノ化の開発;ケトンのalpha位にシクロプロピル基を持ち,スルファマート部位を持つalpha-ジアゾ-beta-ケトエステル をRh2(OAc)4 と反応させると,O-イリド形成-[2,3]-シグマトロピー転位が進行し,そののち,反応系中にPhI(OAc)2を加えると,残存するRh2(OAc)4 とPhI(OAc)2によりニトレノイドが発生して C-H アミノ化が収率進行することを見出した。ケトンのalpha位にシクロプロピル基を持たない場合はさらにbeta-脱離が進行してジエノンが得られるが,アミン塩基を添加すると効率的に脱離が起こることを見出した。
ii) カルベノイド C-H 挿入-ニトレノイド C-H アミノ化の開発:現在,基質の合成を検討中である。
3)天然物の合成への応用:ケトンのalpha位にシクロプロピル基およびスルファマート部位を持つalpha-ジアゾ-beta-ケトエステルの連続的O-イリド形成-[2,3]-シグマトロピー転位C-H アミノ化反応を用いて,フランノンを構築し,さらに分子内オレフィンメタセシスによりactinoallolide A のマクロライド部のモデル化合物の合成にに成功した。また,連続的O-イリドが形成-[2,3]-シグマトロピー転位-ニトレノイドがC-H挿入-beta-脱離反応によりpseurotin A のフラノン部の合成に成功した。

Strategy for Future Research Activity

1)磁性鉄ナノ粒子担持ロジウム触媒の創製:現在やや停滞中であるが,磁性鉄ナノ粒子への官能基導入と酢酸ロジウムとの配位子の方法や順序をさらに検討する。
2)ロジウムカルベノイド,ニトレノイドの反応重奏化:反応条件のoptimize と基質のバリエーションを検討して,応用性の高い反応へ導いていく。
3)天然物の合成への応用:トリパノソーマ活性actinoallolide A の合成および血管血管新生阻害活性pseurotin A の合成を達成する。

Causes of Carryover

学内業務が多かったこと,年度末の学会が中止になったために,学会参加が少なく,また,実験補助等も少なかったため,旅費,人件費,謝金が当初予定額より少なかった。その額が未支出となった。
次年度は新型コロナウイルスの問題のため,研究機関が短縮されることが予想され,実験補助に頼ることが見込まれるため,人件費として使用する予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Chemo- and stereoselective six-membered oxonium ylide formation-[2,3]-sigmatropic rearrangement of 2-diazo-3-ketoesters with dirhodium(II) catalyst and its application to the synthesis of (+)-tanikolide2019

    • Author(s)
      Jinnouchi H, Nambu H, Takahashi K, Fujiwara T, Yakura T.
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 75 Pages: 2436-2445

    • DOI

      org/10.1016/j.tet.2019.03.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ring-opening cyclization of spirocyclopropanes with stabilized sulfonium ylides for the construction of a chromane skeleton2019

    • Author(s)
      Nambu Hisanori、Onuki Yuta、Ono Naoki、Tsuge Kiyoshi、Yakura Takayuki
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 55 Pages: 6539~6542

    • DOI

      10.1039/c9cc03023a

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protecting-Group-Free Formal Synthesis of Aspidospermidine: Ring-Opening Cyclization of Spirocyclopropane with Amine Followed by Regioselective Alkylations2019

    • Author(s)
      Nambu Hisanori、Tamura Takafumi、Yakura Takayuki
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 84 Pages: 15990~15996

    • DOI

      10.1021/acs.joc.9b02469

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] スルホキソニウムイリドを用いるスピロシクロプロパンの開裂―環化反応 の開発2020

    • Author(s)
      大貫 悠太,南部 寿則,矢倉 隆之
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] リンイリドを用いるスピロシクロプロパンの開裂―環化反応の開発2020

    • Author(s)
      南部 寿則,増田 雄人,大貫 悠太,矢倉 隆之
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
  • [Presentation] Concise synthesis of aspidospermidine from spirocyclopropane through ring-opening cyclization-regioselective alkylation sequence2019

    • Author(s)
      Nambu H, Tamura T, Yakura T.
    • Organizer
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ring-opening cyclization of spirocyclopropanes with sulfonium ylides for the construction of a chromane skeleton2019

    • Author(s)
      Onuki Y, Nambu H, Yakura T.
    • Organizer
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Stereoselective synthesis of actinoallolide A furanone fragment using Rh(II)-catalyzed O-ylide formation-rearrangement followed by C-H amination2019

    • Author(s)
      Sugiyama K, Nambu H, Fujiwara T, Yakura T.
    • Organizer
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] オキサチアジナンN,O-ケタールの形成および反応への立体化学ならびに置換基の影響2019

    • Author(s)
      岡田真紀,南部寿則,藤原朋也,矢倉隆之
    • Organizer
      2019年度有機合成化学北陸セミナー
  • [Presentation] ロジウム(II)触媒O-イリド形成-[2,3]-転位つづくC-Hアミノ化を用いる抗トリパノソーマ活性天然物actinoallolide Aマクロラクトン部の合成研究2019

    • Author(s)
      杉山光史,南部寿則,藤原朋也,矢倉隆之
    • Organizer
      2019年度有機合成化学北陸セミナー
  • [Presentation] 遷移金属触媒O-イリド形成-[2,3]-転位によるテトラヒドロピラン構築を鍵工程とする抗がん活性天然物FR901464の合成研究2019

    • Author(s)
      瀬戸優希,南部寿則,藤原朋也,矢倉隆之
    • Organizer
      2019年度有機合成化学北陸セミナー
  • [Presentation] ホモアリルアルコールの改良アリル位ヒドロキシ化とスフィンゴフンギンF合成への展開2019

    • Author(s)
      松田倫実,岡田麻依,南部寿則,藤原朋也,矢倉隆之
    • Organizer
      2019年度有機合成化学北陸セミナー
  • [Presentation] アミンによるスピロシクロプロパンの開裂―環化反応に続く位置選択的アルキル化を利用したアスピドスペルミジンの短工程合成2019

    • Author(s)
      南部寿則,田村貴史,矢倉隆之
    • Organizer
      第45回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [Presentation] Rh(II)触媒を用いるフェニルジアゾアセタートの化学および立体選択的メチルC-H挿入反応の開発2019

    • Author(s)
      天野良哉,南部寿則,矢倉隆之
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第131回例会

URL: 

Published: 2021-01-27  

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