2021 Fiscal Year Research-status Report
Studies towards total synthesis of anti-HIV conocurvone and construction of trimeric structure using benzyne intermediates
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19K06975
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
熊本 卓哉 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (50292678)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ベンザイン / クロメン / Diels-Alder 反応 / 抗HIV / ３量体 / コノクルボン / 環化付加反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
３連続フランの合成について：① ２つのフラノン環に導入した側鎖同士を連結し，その側鎖からもう１つのフラノンを構築することで３連続フランを合成する ② ３連続フランの核となるムコブロム酸は，変換可能な２つの臭素原子をもつ．それぞれの反応点に順次フランやアリノフィルを導入することで３連続フランや簡易コノクルボン誘導体へと変換する．
①について，懸案であったアルコール側鎖をもつフラノンの合成を様々な反応条件で検討したが目的物は得られず，今後は酸素官能基に変換可能なハロゲン化物を経由するアプローチを進める．② については，まずムコブロム酸やそのヘミアセタール部位還元体をものアジド体へと変換し，各種ベンザインとの Diels-Alder 反応による２量体形成を検討したが，対応する環化付加体は現在までに得られていない．一方，ムコブロム酸やその誘導体に対して，フラン環を含む各種芳香環をもつボロン酸を用いた鈴木－宮浦カップリングを行い，対応する二量体構造を得た．
位置選択的 Diels-Alder 反応の達成にむけ，ベンザインの環化付加での位置選択性に影響を与える置換基，たとえばフッ素原子をもつクロメンの合成について：前年度までに光学活性７位フッ素化クロメンの合成を達成していたが，その合成経路のうち，初期の段階において収率や実験操作に改良を要する工程があったが，種々反応条件を検討することで収率の改善がみられ，大量合成に向けた道筋をつけた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究課題では，抗 HIV-1 活性３量体クロメノキノンであるコノクルボンを題材に，フランとクロメンベンザインとの環化付加反応を基軸とするコノクルボンの全合成研究やその簡素化構造をもつ誘導体の合成，さらにはそれら誘導体の抗 HIV 活性の検討を目指している．コノクルボンの全合成研究における３量体フランの合成については，その合成素子となる２つのフラン誘導体のうち，カルボン酸を含む前駆体については合成を達成しており，もう一方のアルコール部位を含む前駆体の合成が課題となっている．一方，既にフラン部位をもつムコブロム酸の変換においては２量体フランの合成を達成しており，今後３量体への変換を検討する．これまでにアジド化ムコブロム酸誘導体については目的の環化付加体が得られていないが，今後 Diels-Alder 反応以外の環化付加反応を検討していく．一方，合成した多量体を薬理活性試験に付す予定であるが，現在までに多量体構造をもつ化合物の合成には至っておらず，特にその点に重点を置いて研究を進めていく．
一方，クロメンベンザインの合成のうち，課題であった光学活性型クロメンの不斉構築についてはその合成を達成し，その大量合成に端緒を見出した．今後これらクロメンを用いた位置選択的 Diels-Alder 反応によるクロメノキノンの効率的合成法を検討していく．
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| Strategy for Future Research Activity |
コノクルボン合成のための３量体フラン合成については，３量体フランへの変換の検討について，特にハロゲン化アルキル側鎖をもつフラノン誘導体からの２つのフラノン素子の連結と環化による３量体の構築を目指す．一方，ムコブロム酸を用いた検討において，鈴木－宮浦カップリングを用いる２量体形成に端緒を見出しており，今後３量体構造の構築に向けた検討を行うとともに，今回合成したアジド体をアリノフィルとする他の環化付加反応，例えば Huisgen 環化付加などを検討し，簡素化３量体構造の構築を目指す．得られた３量体構造をもつ化合物群について抗 HIV-1 活性の評価を検討する．今後，学内共同研究者に活性評価を依頼する．一方，ベンザイン前駆体となるクロメン類の合成は，大量合成に向けた検討を達成しており，位置選択性の検討のための簡易構造をもつクロメン類の合成とその Diels-Alder 反応を検討する．さらにその知見をもとに，すでに合成を達成している光学活性体を用いた酸素化フランと Diels-Alder 反応を行い，フッ素化テレティフォリオンB （単量体）の合成，さらには上記多量体フランを用いた検討へと進める．
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