2020 Fiscal Year Research-status Report
N―S結合及びN―N結合における立体化学の解明と機能性分子創出への応用
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19K06980
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
高橋 秀依 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10266348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 清美 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (60232435)
佐藤 恭弘 帝京大学, 医学部, 助教 (00750241)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | スルホンアミド / アミド / 軸不斉 / Menkes病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スルホンアミド構造のもたらす軸不斉についてN-sulfonyl 5H-dibenzo[b,d]azepin-7(6H)-onesを中心に検討した。特にＸ線結晶構造解析を行い、スルホンアミドのN-S結合が二重結合性を帯びていること、窒素がsp2混成であることなどを明らかにした。また、S=O結合がN-S結合と共鳴しないことから、アミドとは異なる様式で軸不斉が生ずることもわかった。今回合成したsulfonyl 5H-dibenzo[b,d]azepin-7(6H)-onesには免疫に関する効果が期待される。具体的にはリンパ球のカリウムチャネル（Kv1.3）の阻害効果であり、これに関して合成した誘導体を用いて検討した。その結果、軸不斉異性体の一方に高い活性が認められ、医薬品候補化合物として有望であることがわかった。この結果については、アメリカ化学会の雑誌に投稿し、採否を待っている段階である。
一方、スルホンアミド構造を有する抗潰瘍薬であるボノプラザンについては、スルホンアミドの周囲に立体障害を導入し、軸不斉の表出を試みている。本化合物については、標的分子との相互作用様式が明らかになっており、これに基づいたより結合力の高いボノプラザン誘導体を分子設計・合成を進めている。
また、Menkes病治療薬については、既存のCuATSM銅錯体を基にして、より体内動態のよい化合物の分子設計及び合成を進めている。チオセミカルバゾンの立体構造は平面性が高いが、周囲に立体障害を導入することにより、ゆがみをもたらすよう分子設計をしている。今年度は、アスコルビン酸を基本骨格とし、ジケトン部位をチオセミカルバゾンに変換した誘導体を合成し、銅錯体とした。この化合物はCuATSMよりも水溶性が高く、かつ、サイクリックボルタンメトリーの測定により、CuATSMよりも高い酸化還元電位を有することがわかった。今後、この化合物を用いて動物実験を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルス感染症の影響を受け、昨年度前半には入構制限がかかった。そのため、研究を進めることが難しく、当初の予定よりも遅れてしまった。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度進めることができなかった研究内容について進めたいと思う。しかし、今年度も緊急事態宣言の影響を受けており、学生の安全を守りながら進めるしかないと考えている。
具体的には、Menkes病治療薬となる候補化合物の合成に注力する。アスコルビン酸を基本骨格とする銅錯体だけでなく、その他の基本骨格についても検討する。得られた銅錯体については、サイクリックボルタンメトリーの測定やPSAの予測、及び溶解性の検討を行い、体内動態が良いと思われるものを中心として動物実験を進める。
また、最近見出したThgough Space coupling による立体構造の推定についても軸不斉研究に活用することができると思われるので、新たな立体構造のコントロール法として検討を進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
昨年度は新型コロナウイルス感染症による緊急事態宣言が発出され、半年近く学生の入構が制限される事態になった。そのため、予定していた研究遂行に支障をきたし、試薬購入などがなされなかった。以上の理由により、予算額が繰り越されることになった。今年度も緊急事態宣言が発出され、研究活動が思うようには進んでいかないと思われるが、できる限り実験を行い、予定していた研究計画の遅れを取り戻すべく取り組みたい。
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