2020 Fiscal Year Research-status Report
一残基ドライバー遺伝子変異を標的としたケミカルエピジェネティクス研究
| Project/Area Number |
19K06988
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
薬師寺 文華 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (40548476)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | ケミカルエピジェネティクス / ドライバー遺伝子変異 / ヒストンメチル化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はヒストン H3 の 27 番目のリシン残基がメチオニンに変異（H3K27M）した小児脳幹グリオーマのドライバー遺伝子変異に着目し、ヒストンメチル化の正常化を指向した機能性分子の創製を行うことを目的に研究を展開している。具体的には、以下の２点について検討を行った。
１）ヒストン H3K27M のメチオニン特異的化学修飾による機能阻害剤の創製
これまでに、ウレア型オキサジリジンを用いることで ヒストンH3K27M を含む鎖状ペプチドにおいて、メチオニン選択的に化学修飾が進行することを見出している。これより、種々のオキサジリジン誘導体を合成後、メチオニン選択的な反応が進行するか否か詳細な解析を行った。さらに、in vitro において、修飾体がヒストンメチル化酵素複合体の挙動に影響を与えることを明らかにした。
２）ヒストン H3K27 メチル化酵素 PRC2 活性促進剤の創製
PRC2 活性促進に有効な環状ペプチド誘導体の構造活性相関研究を行うことで、活性発現に必要な残基、および置換可能な残基を見出した。また、膜透過性についても検討を行い、細胞評価系に適用できる誘導体の創製を行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒストン H3 N 末端に生じるメチオニン一残基変異を標的とし、化合物による機能制御法確立を目指し検討を行っている。下記の２種の課題において、いずれも計画に沿った進展が見られた。
具体的には、in vitro 活性評価系において、メチオニン特異的な化学修飾の進行と、修飾体がヒストンメチル化酵素複合体の活性に影響を及ぼすことを明らかにした。これにより、一残基変異を有するタンパク質の機能制御法について、新たな知見を得ることができた。さらに、PRC2活性促進作用を有する環状ペプチドの構造活性相関研究により、含有するアミノ酸を精査することで、活性および細胞膜透過性に寄与する残基の選定を行うことができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ヒストン H3K27M のメチオニン特異的化学修飾による機能阻害剤の創製では、メチオニン残基の化学修飾が酵素活性に及ぼす影響を引続き検討する。新たに合成したオキサジリジン誘導体群をもとに、PRC2 メチル化活性への寄与が大きいもの、小さいものを比較検討し、in situ 修飾が可能な実用性の高い化合物を見出す。
ヒストン H3K27 メチル化酵素 PRC2 活性促進剤の創製では、in vitro 活性に加えて細胞膜透過性が優れた化合物を獲得することで、細胞評価系での検討へと展開する。また、活性促進作用を示す機序を解析すべく、複合体構造の解明を試みる。
|
| Causes of Carryover |
産前産後の休暇又は育児休業の取得に伴う補助事業延長申請のため、次年度使用額が生じた。
助成金は、物品費（有機合成用試薬、生物系試薬等の購入）、旅費（国内学会旅費）、人件費・謝金（実験補助等）、およびその他（共通機器使用料、英文校閲費等）として計画的に使用する。
|
Research Products
(2 results)
