Chemical epigenetics for targeting driver mutations

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K06988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Yakushiji Fumika 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (40548476)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ケミカルエピジェネティクス / ヒストンメチル化 / ドライバー遺伝子変異

Outline of Final Research Achievements

We have focused on histone H3 lysine(27)-to-methionine (H3K27M) mutations of diffuse intrinsic pontine glioma, and examined regulation of the histone H3K27 methylation using compounds. In this driver mutation, decrease in H3K27me3 levels was reported. Therefore, projects consisting of development of polycomb repressive complex 2 (PRC2) activators and selective chemical modifications at the methionine residue for functional regulation of PRC2 were investigated. In this time, the desired PRC2 activators were developed. In addition, it was found that the introduced substituents on the methionine side chain affected the PRC2 activity.

Free Research Field

ケミカルエピジェネティクス

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ガンにおけるドライバー遺伝子変異が種々見出されているものの、個々の変異に対応した制御方法の開発が求められている。今回、ヒストン H3 27 番目のリシン残基がメチオニン残基へと変異した小児脳幹グリオーマに着目し、化合物によるエピジェネティクス制御を試みた。ヒストン H3K27 をメチル化するポリコーム抑制複合体２（PRC2）活性促進剤の創製、およびメチオニン残基選択的な化学修飾を基盤とした PRC2 メチル化制御について検討を行い、それぞれ所望の活性を有する誘導体を見出すことができた。本成果は、H3K27メチル化の新たな制御戦略として検討を重ねることが期待される。