2020 Fiscal Year Research-status Report
触媒による分子ねじり作用を駆使する複素環融合型中員環の不斉合成法開発
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19K06991
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
原田 真至 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (10451759)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 環構築 / 不斉触媒 / らせん状変形 / 中員環合成 / 希土類金属 / 不斉四置換炭素構築 / 酸素酸化 / 炭素窒素二官能基化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本プロジェクトでは、触媒の鋳型効果によって反応基質に「分子ねじり作用」を加えて活性型配座へ移行させる戦略によって、通常構築が困難な中員環の新しい合成法開発を目指している。まずは昨年度から引き続きインドールを有する5炭素ユニット基質と、シクロプロパン誘導体を3炭素ユニット基質として用いた[5+3]環化の不斉反応開発に取り組んだ。希土類金属の1つイッテルビウム(Yb)塩をルイス酸触媒として設定し、不斉配位子を各種検討したが、最高で22% eeに留まった。電子不足アルケンを２炭素ユニット基質として用いた[5+2]環化反応の不斉反応にも取り組んだ。銅塩が最適触媒として機能することがわかったが、こちらも不斉誘導は最高で22% eeに留まった。いずれの反応においても不斉収率は低く、更なる不斉配位子検討と合わせて基質設計変更も含めた大幅なアプローチ変更を模索する必要がある。その１つとして、側鎖に三員環を有するインドールに対し、光触媒とキラルルイス酸触媒存在下可視光を照射することで、キラル環境下での”分子内”ラジカル環化付加による環構築を目指した。環化前駆体の合成には成功したものの、協働触媒系を用いたインドリン縮環骨格構築には至っていない。引き続き基質設計の検討を進める。一方で、これらの反応検討の過程で、アルケンからエノンへの直接酸素酸化反応を見出した。さらに、アルケンの二重結合を同時に炭素・窒素二官能基化反応する新反応も見出した。
また、単離・保存が可能なキラルらせん型希土類錯体の不斉触媒としての利用検討については、不斉４置換炭素を含む光学活性ヒドロカルバゾール骨格構築反応に適用可能であることを見出し、高収率、高立体選択的に目的化合物を得た。基質一般性の拡大と合成化学的応用を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
中員環合成については、ラセミ反応開発には成功したが、不斉化、特に不斉収率の向上に難航している。22% eeが現在までの最高不斉収率であり、更なる条件検討が必要である。別アプローチとして、インドール側鎖の適切な位置に小員環を組み込み、光による活性化を鍵とする分子内反応によるインドリン縮環骨格のエナンチオ選択的構築法の開発に着手した。別プロジェクトで用いた可視光酸化還元触媒とキラルルイス酸触媒系の知見を活かし、新たな協働触媒系の構築を目指したものである。現在までに、立案した合成経路に従って環化前駆体を得ることには成功したが、協働触媒系を用いたインドリン縮環骨格の合成には成功していない。光触媒を使うアプローチ以外に電気化学によるアプローチも検討したが、同様に目的の環化反応の実現には至っていない。
一方で、光化学や電気化学を使った反応開発の過程で、二重結合を起点とする新しい反応を２つ見出した。当初予測していなかった成果である。
また、らせん型希土類触媒を使った新規不斉反応開発は当初の予測以上に進んでいる。不斉４置換炭素を含む光学活性ヒドロカルバゾール構築反応開発は、官能基許容性に優れ、また収率と立体選択性も高い。
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| Strategy for Future Research Activity |
[5+2]および[5+3]環化は、不斉収率の向上が急務である。特に、我々のグループで開発したらせん型希土類錯体を使った検討を積極的に進めていく。らせん型触媒は、各種ランタノイド金属および各種不斉配位子誘導体を組み合わせた触媒ライブラリーを構築した。しかしながら、触媒検討だけでは狭い範囲のスクリーニングになり問題解決に繋がらない危険がある。分子内反応検討も含めた基質設計変更も柔軟に模索する。
不斉４置換炭素を含む光学活性ヒドロカルバゾール合成法開発については、基質一般性の拡大と合成化学的応用検討を進める。また、立体選択性を含めた反応機構解明のため、触媒の単結晶作成と合わせて、計算科学による遷移状態解析も進める予定である。
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Research Products
(7 results)
