2019 Fiscal Year Research-status Report
テンプレート効果を利用するアミド近傍ヒドロキシ基選択的化学修飾法の開発
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19K07007
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
西川 泰弘 名城大学, 薬学部, 助教 (20633580)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 位置選択性 / アシル化 / 糖ペプチド / b-ヒドロキシアミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
複雑化合物への機能付与を目的とした選択的修飾法が注目を集めている。これを達成する一つの手段となる位置選択的反応は、複数存在する同一官能基の中から特定の部分だけを選択的に反応させる方法論であり、その開発が強く望まれている。我々はこれまでに、独自に着想した新規エステル化剤と金属イオンの配位によるテンプレート効果を利用し、複数のヒドロキシ基存在下、alpha-ヒドロキシアミドを選択的にアシル化する手法を開発している。一方、類似基質であるbeta-ヒドロキシアミドはペプチド中Ser/Thr残基に含まれる部分構造であるため、選択的修飾部位として魅力的である。そこで、本研究をさらに発展すべく、beta-ヒドロキシアミド選択的アシル化反応の開発に取り組み、以下の結果を得た。
1) beta-ヒドロキシアミド選択的アシル化反応を検証する基質として、生理活性ペプチドに見られるO-結合型糖ペプチドCbz-Ser-Gly-Ser(OGlc)-OMeを設定し、その合成を行った。
2) 得られたO-結合型糖ペプチドに含まれる５つのヒドロキシ基が無保護の状態でセリン残基側鎖ヒドロキシ基の選択的アシル化反応の条件検討を行った。その結果、極性溶媒であるジメチルアセトアミド中、ピリジンケトキシムエステルを選択的アシル化剤に、その活性化剤にCuOTfを用いることでアシル化反応が進行した。反応混合物を逆相HPLCおよびLC/MSにて解析することにより、モノアシル化体の生成比率が明らかとなり、目的の位置選択的アシル化が達成されたことを確認できた。
3) 本研究課題遂行中に得られた知見から、ヒドラジドの化学選択的加水分解反応を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実施計画に記した令和元年度分の事項についてはほぼ達成できた。O結合型糖ペプチドに対して良好な結果が得られたため、より詳細に基質適応性を確認すべく、N結合型糖ペプチドを用いる位置選択的アシル化を新たに計画している。
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| Strategy for Future Research Activity |
O結合型糖ペプチドに対して良好な結果が得られたため、より詳細に基質適応性を確認すべく、N結合型糖ペプチドを用いる位置選択的アシル化を新たに計画している。また、研究実施計画に記した令和2年度に予定しているbeta-ヒドロキシアミドに対する選択的グリコシル化反応の検討を開始する。初めは、グリコシルドナーの構造活性相関に取り組む予定である。
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| Causes of Carryover |
令和元年度に実施したO-結合型糖ペプチドに対するアシル化の解析が当初の予定よりも順調に進んだために、主にHPLC関連試薬・消耗品への支出が抑制された。そのため、わずかに残額が生じたが、ほぼ予定通りに執行できたと考えている。令和２年度は、新たに取り組むポリオールの位置選択的グリコシル化の初期検討のため、多種類の基質合成が必要な分、試薬代を前年度より多く計上している。また、複雑な反応混合物の解析を効率良く実施するために、既存のHPLCシステムの拡張を計画している。
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