2020 Fiscal Year Research-status Report
Drug discovery of CNS-penetrant histonedeacetylase inhibitors
| Project/Area Number |
19K07008
|
|---|
| Research Institution | Kansai University |
|---|
Principal Investigator |
住吉 孝明 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (50738911)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | HDAC6阻害剤 / 中枢移行性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は神経変性疾患の新規作用機序に基づく治療薬になることが期待されている。しかし、脳移行性が高いHDAC阻害剤は例が少なく、いまだ中枢性疾患治療薬として上市されたHDAC阻害剤はない。これまでに、一般に中枢移行性が高い抗ヒスタミン薬の構造がHDAC阻害剤のcap部位として許容されることを見出し、報告している。
今年度は、うつ病や神経変性疾患の治療薬として期待できる、HDAC6選択的阻害剤の創出に取り組んだ。前年度の研究において、抗ヒスタミン薬構造pyrilamineをcap部位として導入したHDAC阻害剤のpyrilamineの４－メトキシベンジル部分を構造変換し、メトキシ基をカルボニル基に返還する合成展開を行った。本知見を基盤として、一般的にHDAC1,2の亜鉛結合部位として機能するベンズアミド構造を、HDAC6の亜鉛結合部位に有用とされるヒドロキサム酸構造へと構造変換し、HDAC1,2阻害剤からHDAC6阻害剤とすることに挑戦した。設計した化合物を合成し、HDAC阻害活性を評価した結果、高いHDAC6阻害活性およびアイソザイム選択性を示した。また、極性基であるヒドロキサム酸構造を導入した効果として、心室性不整脈による突然死のリスクファクターとしてしられるhuman Ether-a-go-go Related Gene (hERG) 阻害作用が大きく低下し、安全性も向上した。さらに、肝ミクロソーム代謝安定性も経口剤として応用できることが期待できる値であった。本化合物の分子量は350以下と小さく、中枢移行性が高いことでしられるpyrilamine構造を含むことから、本化合物は中枢性HDAC6阻害剤のリード化合物であると期待する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HDACの11のアイソザイムの中で、HDAC6は精神神経疾患治療薬として最も期待されるものの１つである。昨年度までに見出したHDAC1選択的阻害剤の構造をベースとして、今年度は、高い中枢移行性につながることが期待される、抗ヒスタミン薬の部分構造を有する複数のHDAC6阻害剤の創出に成功した。中でも、血液脳関門透過に関与するアンチポーターの基質であるpyrilamineの構造を保持しつつHDAC6選択的阻害活性を示したリード化合物は、高いHDAC6阻害活性とアイソザイム選択性（HDAC6 IC50 = 0.18 uM, HDAC1 IC50 = 8.1 uM, HDC4 IC50 = 11 uM）、低いhERG阻害活性（IC50 > 100 uM）、ならびに高い肝ミクロソーム代謝安定性（ヒト、マウスで60分後の化合物残存率80％以上）を示した。本化合物の分子量は350以下と小さく、中枢移行性が高いことでしられるpyrilamine構造を含むことから、本化合物は中枢性HDAC6阻害剤のリード化合物であると期待する。中枢薬への応用が期待できる、分子量、tPSA値、logP値、HDAC阻害活性、初期薬物動態プロファイルおよび安全性の基準を満たす化合物を見出せたことから、順調に進展していると判断できる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在判明しているリード化合物の課題として、低い細胞膜透過性がある。現在の研究推進策はフッ素置換基を導入して化合物の脂溶性を高める方法をとっている。フッ素置換基を導入した化合物の合成ルートをすでに確立し、類縁体合成を進めている。また、HDAC阻害活性、初期薬物動態（細胞膜透過性および肝ミクロソーム安定性）、hERG阻害活性の評価体制を確立しており、速やかな合成展開と構造活性相関情報の取得が可能である。得られた情報を組み合わせ、最適化研究を進める。
|
