2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of selective nuclear receptor downregulator
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19K07009
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (60435708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | エストロゲン受容体 / SERD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景および目的】エストロゲン受容体（以下ER）は，ステロイド受容体スーパーファミリーに属する核内受容体の一つである．ERは乳がん患者の約70%で過剰発現が認められており，ERの機能を抑制する薬剤（アンタゴニスト）が乳がん治療薬として利用されている．ERにはERαとERβの２首里のサブタイプが存在し，細胞内ではα／α，β／βのホモダイマーあるいはα／βのヘテロダイマーを形成する．ERβはERαと比較して転写活性化作用が弱く，ERαと二量体を形成した場合にはERαの活性を抑制する作用があることが知られているる．また近年では乳がん幹細胞や腎細胞がんにおいてERβにがん亢進作用があることが示唆されており，ERアンタゴニストに関するサブタイプ選択性を理解することは重要であると考えられる．我々はこれまでにERのアンタゴニストであるタモキシフェンとラロキシフェンに長鎖アルキル基を導入した化合物（それぞれC10，RC10）をデザイン・合成し，これらの化合物がERαの機能を阻害するだけでなく，ERαの分解を誘導することを報告している．また，これらの化合物のERα，ERβ選択性を検討し，長鎖アルキル基が親化合物のサブタイプ選択性に影響を与えないことを明らかにした．そこで本年度は，ERβ選択性の高い化合物に長鎖アルキル基を導入した化合物（WC10）をデザイン・合成し，そのサブタイプ選択性を検討した．
【方法】ERβに対するリガンドとしてway-202196を選択し，そのシアノ基を変換して長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン・合成した．この化合物のER結合能をPolarScreen ER Competitor Assay Kitを用いて評価した．検出には蛍光偏光度を用い，IC50を算出した．
【結果および考】WC10は親化合物と同等のサブタイプ選択性を有することを明らかにした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
WC10のサブタイプ選択性は昨年度に得られた結果を支持することになった．合成中間体であるway-202196の大量合成にも成功したことから，その化合物を元に，今後の様々なバリエーションの構造展開が期待できる．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はway-202196を合成中間体として，様々な構造展開を行い，構造活性相関を明らかにする．また，ERβの細胞アッセイ系の構築を行う．
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| Causes of Carryover |
コロナ禍により研究業務が滞ったため．
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Research Products
(4 results)
