2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of selective nuclear receptor downregulator
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19K07009
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (60435708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エストロゲン受容体 / SERD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的・背景】エストロゲン受容体（以下ER）は，核内受容体スーパーファミリーのうちの１つでありERαとERβの２つのサブタイプが存在する．ERαとERβは組織分布が異なっており，特にERβはその生理機能は不明な点が多く，ERβを標的とした薬剤はまだ開発されていない．近年，ERβがトリプルネガティブ乳がん（以下TNBC）の増殖に関与している可能性が示唆された．我々はこれまでに，ERαのアンタゴニストに長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン・合成し，これらの化合物がERαの分解誘導剤として機能することを報告している．そこでその分子デザインを応用し，本研究ではTNBCの新規治療薬を目指して，ERβ選択的分解誘導剤の開発を目的とした．【方法】ERβのリガンドであるWAY-202196に長鎖アルキル基を導入した化合物WC10をデザインし，全７ステップで合成した．その結合親和性をPolarScreen ER Competitor Assay Kitを用いて評価した．検出には蛍光偏光法を用い，IC50を算出した．計算化学ソフトMOEのドッキングシュミレーションを用いてWC10とERβの結合様式を予測した．【結果・考察】WC10のERに対するIC50は（6.88 nM for ERβ，286nM for ERα）であった．また，WAY-202196とERβのＸ線結晶構造解析の結果（PDB ID: 1YYE）とMOEの結果を比較すると，WC10は水素結合が減少（２→１）し，ナフタレン環が反転していることが示唆された．以上のことから，WC10のERサブタイプ選択性とERβとの結合様式を明らかとした．今後は細胞を用いた活性評価を行う予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
化合物としてはいくつかのバリエーションを作成し，結合能を検討した．その中でWC10が有望であることを見出した．細胞を持ちた評価系の構築が進んでいる．
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでのデータを取りまとめ，論文化を行う．
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| Causes of Carryover |
リコンビナントER強制発現系の構築および維持のため．
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