2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of selective nuclear receptor downregulator
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19K07009
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (60435708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アンタゴニスト / TNBC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【目的・背景】エストロゲン受容体（以下ER）は，核内受容体スーパーファミリーのうちの１つでありERαとERβの２つのサブタイプが存在する．ERαとERβは組織分布が異なっており，特にERβはその生理機能は不明な点が多く，ERβを標的とした薬剤はまだ開発されていない．近年，ERβがトリプルネガティブ乳がん（以下TNBC）の増殖に関与している可能性が示唆された．我々はこれまでに，ERαのアンタゴニストに長鎖アルキル基を導入した化合物をデザイン・合成し，これらの化合物がERαの分解誘導剤として機能することを報告している．そこでその分子デザインを応用し，本研究ではTNBCの新規治療薬を目指して，ERβ選択的分解誘導剤の開発を目的とした．【方法】ERβのリガンドであるWAY-202196に長鎖アルキル基を導入した化合物WC10をデザインし，全７ステップで合成した．【結果・考察】本年度は細胞を用いてアンタゴニスト活性を検討した．Hela細胞に全長のERαまたはERβを強制発現したアッセイ系を構築し，E2あるいはWC10を投与した際のpS2量の変化をRT－PCRで測定した．その結果，WC10はERβ依存的なpS2の発現を阻害した．またMDA-MB-231細胞をDPNあるいはway-202196でERβ選択的に刺激したところWC10は濃度依存的な増殖抑制効果を示した．WC10はERβ選択的なアンタゴニスト作用を有していることが示された．以上のことからWC10はTNBCに対する分子標的薬になる可能性が示唆された．
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Research Products
(2 results)
