2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of a selective BRD4 inhibitor by neutron protein crystallographic analysis
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19K07012
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
横山 武司 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (50524162)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | brd4 / 中性子結晶構造解析 / 阻害剤 / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) は、そのブロモドメインがヒストンのアセチル化リジンを認識することによって転写調節を行うタンパク質である。多くのがん遺伝子の転写がBRD4によって制御されていることから、BRD4を阻害する化合物は新しい抗がん剤として有用であると期待されている。本研究課題では、水素を容易に観測できる中性子結晶構造解析と熱力学的パラメーターを決定できる等温滴定カロリメトリーを用いた新しい手法で選択的にBRD4を阻害する化合物を特定することを目的とする。令和二年度は中性回折データ収集を終えたBRD4-コルヒチン複合体結晶構造の解析、BRD4-JQ1およびBRD4-コルヒチン、昨年度やり残したイソリキチリゲニン(ISL）誘導体の等温滴定カロリメトリーを行った。残念ながらJQ1およびISL複合体の結晶は大きく育成できず (0.3 mm3程度)、良好な中性子回折データを得るのが困難であると考えた。BRD4-コルヒチン複合体の中性子結晶構造だけでも水素に特化したファーマコフォアを構築できると考え、今年度に予定していたドッキングシミュレーションによるバーチャルスクリーニングを予定通りに開始した。およそ10万化合物を含む仮想化合物ライブラリに対するドッキングスクリーニングが現在も進行中である。一方で、ドッキングスコア順に化合物を評価し、中性子解析で得られたファーマコフォアモデルとの合致度を評価する方法を構築している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していた中性子結晶構造解析のうち、BRD4-コルヒチンのみが完了しており、全てが順調というわけではない。一方で、等温滴定カロリメトリーとドッキングスクリーニングは当初予定していた通りに実施することができた。中性子結晶構造データが少ないことはファーマコフォアの精度に影響する可能性はあるが、本研究を遂行するという点では本質的な問題ではないと考え、全体の進捗としては「おおむね順調に進展している。」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
おおむね計画通りに進展しているため、引き続き研究計画書のとおりに実施する。
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| Causes of Carryover |
「次年度使用額（B-A）」欄が「0」より大きいのは端数であり、使用計画に変更はない。この額は次年度に使用するバッファー試薬等の購入に充てる。
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