Development of new drug delivery systems utilizing covalent dynamic bonds between boronic acids and cell surfaces

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07015
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: Josai University
• Principal Investigator: Egawa Yuya 城西大学, 薬学部, 教授 (90400267)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ボロン酸 / 細胞製剤 / 過酸化水素 / 徐放性 / 刺激応答性 / 血糖値 / 糖尿病 / インスリン

Outline of Final Research Achievements

We utilized a dynamic covalent bond between boronic acids and sugar chains on cell surfaces for new drug delivery systems. We prepared phenylboronic acid-modified insulin (PBA-Ins) and confirmed its affinity to red blood cells. The PBA-Ins showed longer glucose-lowering activity when intravenously injected, which may be due to the affinity of PBA moiety to the cell surface. Additionally, we prepared p-boronophenylmethoxycarbonyl-modified insulin (BPmoc-Ins). Although the subcutaneous injection of BPmoc-Ins did not affect the glucose levels, the coinjection of BPmoc-Ins and glucose oxidase (GOx) resulted in reduced blood glucose levels. This glucose-lowering effect was attributed to the following reactions; first, to endogenous glucose oxidation and H2O2 production by GOx, and then, to removal of BPmoc groups by H2O2 to release insulin. The result indicates the potential of coinjecting BPmoc-Ins and GOx for a glucose-responsive insulin release system.

Free Research Field

物理系薬学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果の意義は、細胞表面を薬物保持担体としてみなす「細胞製剤学」という新たなDDSの概念を提唱できた点にある。ボロン酸が細胞表面糖鎖に結合する特性を利用し、ボロン酸修飾インスリンを細胞表面に保持させることで、血糖降下作用が持続する例を示すことができた。また、グルコースオキシダーゼを併用することで血糖値応答性インスリン製剤へ展開する例も示せた。これらの研究成果は注射液を投与するだけのシンプルな方法で実施できたが、これは細胞を製剤の構成要素として捉えるユニークな「細胞製剤学」という概念が可能にしている。シンプルであるため制約が少なく、実現性の高い刺激応答性DDS研究が可能になると期待される。