2021 Fiscal Year Annual Research Report
Enhancement of mucosal absorption of protein drugs using hyaluronic acid modified with oligoarginines
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19K07019
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
佐久間 信至 摂南大学, 薬学部, 教授 (80388644)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伴野 拓巳 摂南大学, 薬学部, 助教 (30824685)
鵜川 真実 摂南大学, 薬学部, 助教 (50735511)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ドラッグデリバリーシステム / 吸収促進 / 経粘膜吸収促進 / バイオ医薬 / タンパク質 / 膜透過ペプチド / 膜透過ペプチド固定化高分子 / ヒアルロン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、膜透過ペプチドのオリゴアルギニンを側鎖に持つ新規高分子を創製し、吸収促進剤としての同高分子の研究開発を進めている。生分解性のテトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸は、分子量数～数十kDaの酸性及び塩基性タンパク質のマウス経鼻投与におけるバイオアベイラビリティ（BA）を10～15%まで改善することを以前に確認していた。本助成下、まず、テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸は、肺内投与によるソマトロピン（分子量：約20kDa）のBAを平均で46%まで改善することを確認した。BAを約10%に改善する経鼻投与下でのソマトロピンの薬効評価を行った結果、注射投与と同様の体重増加作用を示した。他方、患者の利便性の高い投与ルートの開発も並行して実施し、ペプチド鎖を短くしたジグリシン-L-テトラアルギニン固定化ヒアルロン酸は、ソマトロピンの単独口腔内投与時の約15倍の3.1%までBAを改善することを確認した。一方、胃内投与では吸収促進効果は得られず、タンパク質の消化管内での分解が原因と考えられた。さらに、平均分子量4～70kDaのデキストラン（FITCで蛍光標識）を用いて、テトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸の経肺及び経鼻吸収促進効果に及ぼす分子量の影響を精査した。分子量の増加とともにFITC-デキストラン単独投与時のBAは低下したものの、本ヒアルロン酸誘導体は、分子量に関係なく、同程度の吸収促進効果を示した。GLP-1アナログのセマグルチド錠剤に添加されている吸収促進剤のサルカプロザートナトリウムは、分子量が5kDaを超えると急激に効果が弱くなることが確認されており、我々が開発したテトラグリシン-L-オクタアルギニン固定化ヒアルロン酸は、抗体医薬等、分子量が大きいタンパク質医薬の吸収促進剤として有用であることが示唆された。
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