• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2019 Fiscal Year Research-status Report

Crosstalk of proteoglycan and filamin and their genetic disorders

Research Project

Project/Area Number 19K07054
Research InstitutionMeijo University

Principal Investigator

水本 秀二  名城大学, 薬学部, 准教授 (40443973)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsフィラミン / プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / B3GAT3 / CSGALNACT1 / CANT1 / コンドロイチン硫酸 / ヘパラン硫酸
Outline of Annual Research Achievements

本研究では細胞内フィラミンと細胞外コンドロイチン硫酸/デルマタン硫酸/ヘパラン硫酸(CS/DS/HS)-プロテオグリカンのクロストークについて明らかにし、それらの遺伝性骨・皮膚疾患の発症機序についても解明することを目的とする。今年度は、フィラミンB (FLNB) に変異をもつラーセン症候群患者由来の線維芽細胞を用いて、CS・DS・HSの二糖総量を調べた。健常人およびラーセン症候群由来の線維芽細胞における各糖鎖の二糖組成および二糖量では有意差はなかったが、二糖量については患者由来の細胞で増加傾向を示した。また、コンドロイチン硫酸N-アセチルガラクトサミン転移酵素1 (CSGALNACT1)の複合ヘテロ接合変異あるいはホモ接合変異が進行性の骨過形成を伴う骨異形成症を発症することを見出した。2人の患者は、特徴的顔貌と進行性の骨化を伴う脊椎骨端異形成症を呈した。組換え型のCSGALNACT1-wild-typeと比較して、CSGALNACT1-p.Asn264Serおよび-p.Asp432TyrはGalNAc転移酵素活性が顕著に低下した。さらに健常人由来の培養線維芽細胞と比較して、患者由来の細胞ではCS鎖の本数が有意に減少していた。グルクロン酸転移酵素-I (GlcAT-I)のヘテロ接合変異 (R169W/R225X)とCANT1のホモ接合変異(E215K)により、偽性捻曲性骨異形成症を発症することを見出した。偽性捻曲性骨異形成症は四肢が短く、低身長、顔面異形成などの重篤な骨格異常を示し、新生児期あるいは乳児期に死亡する。組換え型GlcAT-I (R169W, R225X)の糖転移活性を測定したところ、野生型のGlcAT-Iと比較して顕著に活性が低下していた。さらに、患者由来の線維芽細胞においてもGlcAT-I活性が低下し、CSが減少していた。また、野生型のCANT1と比較して、組換え型E215K-CANT1は顕著にヌクレオチダーゼ活性が低下していた。これらの成果を踏まえ、国際誌に原著論文4報を発表し、学会での発表を21回行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の計画以上に進展している理由としては、研究計画書に記載した内容に沿って概ね遂行できており、さらに予想以上の成果が得られ、国際誌4報の原著論文の発表に至っているからである。内容としては、1) ラーセン症候群患者由来の線維芽細胞においてグリコサミノグリカンの生合成量が低下していた。2) コンドロイチン硫酸N-アセチルガラクトサミン転移酵素-1 (CSGALNACT1)の変異により、重篤な遺伝性の骨異形成症を発症することを見出した。3) グルクロン酸転移酵素-I (B3GAT3)およびカルシウム活性型ヌクレオチダーゼ(CANT1)の新規変異により、偽性捻曲性骨異形成症が発症することを見出した。4) デルマタン硫酸エピメラーゼの新規変異により、エーラス・ダンロス症候群が発症することを見出した。5) コンドロイチン硫酸分解酵素(HYAL4)が肥満細胞のコンドロイチン硫酸の代謝に関与していることを見出した。これら成果の一部を国際誌 (Human Mutation、Journal of Medical Genetics、Journal of Biological Chemistry、Molecular Genetics & Genomic Medicine、) に発表した。
今年度の成果発表をまとめると、査読有りの国際誌に原著論文4報、学会での発表を21回行い、本研究で得られた成果の国民・社会への発信に大いに貢献していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

フィラミンBに加えてフィラミンAやフィラミンCに変異を有する遺伝性の骨系統疾患患者由来の線維芽細胞や各ノックアウトマウス由来の軟骨や細胞を用いて、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸の生合成の制御と遺伝性の結合組織疾患との関連について研究し、これらの糖鎖およびフィラミンの合成不全や変異に基づく骨系統疾患や皮膚異常症に対する発症メカニズムを明らかにする。さらに、フィラミンAおよびフィラミンB欠損細胞におけるシグナル伝達への影響を調べる。また、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸の欠損株やこれらの糖鎖の生合成不全をきたした患者由来の細胞・検体を用いて、フィラミンAおよびフィラミンBの合成への影響を調べる。これらの変異による遺伝病の診断法の確立や、創薬シーズの発掘を目指す。

Causes of Carryover

2020年3月25日から開催される予定であった日本薬学会第140回年会の開催が新型コロナウイルスの影響で中止となったため、その出張費が残額となった。

Remarks

Proteoglycans Future Leaders Symposium 2019でChair personを務めた(2019/9/29)。
水本秀二:名城大学総合研究所 難治性疾患発症メカニズム研究センター 第1回セミナー(招待講演)。
「プロテオグリカン糖側鎖の生合成不全に起因する遺伝性の骨・関節・皮膚・心臓・免疫・神経疾患」2020/2/15,(名古屋)

  • Research Products

    (36 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (5 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 13 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Otago/University of Auckland(ニュージーランド)

    • Country Name
      NEW ZEALAND
    • Counterpart Institution
      University of Otago/University of Auckland
  • [Int'l Joint Research] Medical University of Innsbruck(オーストリア)

    • Country Name
      AUSTRIA
    • Counterpart Institution
      Medical University of Innsbruck
  • [Int'l Joint Research] University of New South Wales/University of Melbourne/University of South Australia(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      University of New South Wales/University of Melbourne/University of South Australia
  • [Int'l Joint Research] Ghent University(ベルギー)

    • Country Name
      BELGIUM
    • Counterpart Institution
      Ghent University
  • [Int'l Joint Research] Aalborg University(デンマーク)

    • Country Name
      DENMARK
    • Counterpart Institution
      Aalborg University
  • [Journal Article] Pseudodiastrophic dysplasia expands the known phenotypic spectrum of defects in proteoglycan biosynthesis2020

    • Author(s)
      Alicia B. Byrne, Shuji Mizumoto, Peer Arts, Patrick Yap, Jinghua Feng, Andreas W. Schreiber, Milena Babic, Sarah L. King-Smith, Christopher P. Barnett, Lynette Moore, Kazuyuki Sugahara, Hatice Mutlu-Albayrak, Gen Nishimura, Jan E. Liebelt, Shuhei Yamada, Ravi Savarirayan, Hamish S. Scott
    • Journal Title

      Journal of Medical Genetics

      Volume: 57 Pages: 454, 460

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2019-106700

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Delineation of musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome caused by dermatan sulfate epimerase deficiency2020

    • Author(s)
      Charlotte Kvist Lautrup, Keng Wee Teik, Ai Unzaki, Shuji Mizumoto, Delphien Syx, Heng Hock Sin, Irene Kibaek Nielsen, Sara Markholt, Shuhei Yamada, Fransiska Malfait, Naomichi Matsumoto, Noriko Miyake, Tomoki Kosho
    • Journal Title

      Molecular Genetics & Genomic Medicine

      Volume: 8 Pages: e1197

    • DOI

      10.1002/mgg3.1197

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CSGALNACT1-congenital disorder of glycosylation: A mild skeletal dysplasia with advanced bone age2020

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto, Andreas R. Janecke, Azita Sadeghpour, Gundula Povysil, Marie T. McDonald, Sheila Unger, Susanne Greber-Platzer, Kristen L. Deak, Task Force for Neonatal Genomics, Nicholas Katsanis, Andrea Superti-Furga, Erica E. Davis, Shuhei Yamada, Julia Vodopiutz
    • Journal Title

      Human Mutation

      Volume: 41 Pages: 655, 667

    • DOI

      10.1002/humu.23952

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Congenital Disorders Caused by Defects in Anabolism of Glycosaminoglycans2020

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada
    • Journal Title

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      Volume: 32 Pages: E45, E51

    • DOI

      10.4052/tigg.1759.1E

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyaluronidase-4 is produced by mast cells and can cleave serglycin chondroitin sulfate chains into lower molecular weight forms2019

    • Author(s)
      Brooke L. Farrugia, Shuji Mizumoto, Megan S. Lord, Robert L. O’Grady, Rhiannon P. Kuchel, Shuhei Yamada, John M. Whitelock
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 294 Pages: 11458, 11472

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.008647

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Functional Analysis of Dermatan Sulfate and Chondroitin Sulfate2019

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto
    • Journal Title

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      Volume: 31 Pages: SE98, SE99

    • DOI

      10.4052/tigg.1946.2SE

  • [Journal Article] コンドロイチン/デルマタン硫酸の生合成不全による遺伝性の骨・皮膚疾患と肺がん転移の分子メカニズム2019

    • Author(s)
      水本秀二
    • Journal Title

      薬学雑誌

      Volume: 139 Pages: 1495, 1500

    • DOI

      10.1248/yakushi.19-00140

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recent Advances in the Pathophysiology of Musculocontractural Ehlers-Danlos Syndrome2019

    • Author(s)
      Tomoki Kosho, Shuji Mizumoto, Takafumi Watanabe, Takahiro Yoshizawa, Noriko Miyake, Shuhei Yamada
    • Journal Title

      Genes

      Volume: 11 Pages: E43

    • DOI

      10.3390/genes11010043

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 遺伝性の骨系統疾患を引き起こすキシロース転移酵素のアミノ酸変異による酵素活性への影響2020

    • Author(s)
      伊藤有美, 山田修平, 水本秀二
    • Organizer
      日本薬学会第140回年会、京都、3/26
  • [Presentation] CSGALNACT1の機能喪失型の変異は骨異形成症を引き起こす2020

    • Author(s)
      水本秀二, Andreas R. Janecke, Azita Sadeghpour, Gundula Povysil, Marie T. McDonald, Sheila Unger, Susanne Greber-Platzer, Nicholas Katsanis, Andrea Superti-Furga, 菅原一幸, Erica E. Davis, 山田修平, Julia Vodopiutz
    • Organizer
      日本薬学会第140回年会、京都、3/28
  • [Presentation] Paternal Isodisomy and Blended Phenotypes: A Pediatric Case with Mosaic Trisomy 8 and a Homozygous CSGALNACT1 Missense Variant2019

    • Author(s)
      Azita Sadeghpour, J. K. Holsclaw, M. T. McDonald, W. B. Gallentine, J. Vodopiutz, A. R. Janecke, S. Yamada, S. Mizumoto, E. E. Davis , N. Katsanis, Task Force for Neonatal Genomics
    • Organizer
      American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Annual Clinical Genetics Meeting, Seattle, U.S.A., 4/6
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Lunatic Fringe (LFNG)の機能喪失変異による脊椎肋骨異骨症2019

    • Author(s)
      水本秀二, 武田和樹, 大伴直央, 山田修平, 池川志郎
    • Organizer
      日本生化学会中部支部第82回例会・シンポジウム、名古屋、5/25
  • [Presentation] Human mast cells produce the mammalian chondroitinase, hyaluronidase 42019

    • Author(s)
      Brooke L. Farrugia, Shuji Mizumoto, Megan S. Lord, Shuhei Yamada, and John M. Whitelock
    • Organizer
      9th EMBRN International Mast Cell and Basophil Meeting / A Marcus Wallenberg symposium, Uppsala, Sweden, 6/17
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Biallelic loss-of-function mutations in CSGALNACT1 cause a skeletal dysplasia with advanced bone age2019

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto, Andreas R. Janecke, Azita Sadeghpour, Gundula Povysil, Marie T. McDonald, Sheila Unger, Susanne Greber-Platzer, Task Force for Neonatal Genomics, Nicholas Katsanis, Andrea Superti-Furga, Kazuyuki Sugahara, Erica E. Davis, Shuhei Yamada, Julia Vodopiutz
    • Organizer
      43rd Human Genetics Society of Australasia Annual Scientific Meeting (HGSA2019), Wellington, New Zealand, 8/4
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脊椎骨端骨幹端異形成症患者のリンパ芽球様細胞株の産生するヘパラン硫酸の解析2019

    • Author(s)
      佐藤亨、水本秀二、大橋博文、逆井悦子、Nursel H Elcioglu、三宅紀子、松本直通、池川志郎、山田修平
    • Organizer
      第38回日本糖質学会年会、名古屋、8/20
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸の生合成を担うCSGALNACT1の変異は骨異形成症を発症する2019

    • Author(s)
      水本秀二, Andreas R. Janecke, Azita Sadeghpour, Gundula Povysil, Marie T. McDonald, Sheila Unger, Susanne Greber-Platzer, Nicholas Katsanis, Andrea Superti-Furga, 菅原一幸, Erica E. Davis, 山田修平, Julia Vodopiutz
    • Organizer
      第38回日本糖質学会年会、名古屋、8/21
  • [Presentation] プロテオグリカン糖側鎖の生合成不全に起因する遺伝性の骨・関節・皮膚・心臓・免疫・神経疾患2019

    • Author(s)
      水本秀二
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会、横浜、9/18
  • [Presentation] Defects in biosynthesis of glycosaminoglycan side chains of proteoglycans cause hereditary bone, skin, heart, and immune disorders2019

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto
    • Organizer
      Proteoglycans Future Leaders Symposium 2019, Kanazawa, 9/29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Loss of galactosyltransferase II, encoded by b3galt6, causes musculoskeletal abnormalities in a zebrafish model for spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and reveals the presence of a trisaccharide proteoglycan linker region2019

    • Author(s)
      Sarah Delbaere, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Fredrik Noborn, Goran Larson, Jan Willem Bek, Phil L. Salmon, Paul Coucke, Andy Willaert, Fransiska Malfait
    • Organizer
      Proteoglycans Future Leaders Symposium 2019, Kanazawa, 9/29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Two types of heparan sulfate clusters differently regulate Wnt distribution and signaling in Xenopus embryos2019

    • Author(s)
      Yusuke Mii, Takayoshi Yamamoto, Ritsuko Takada, Shuji Mizumoto, Makoto Matsuyama, Shuhei Yamada, Masanori Taira, Shinji Takada
    • Organizer
      Proteoglycans Future Leaders Symposium 2019, Kanazawa, 9/29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A skeletal dysplasia with joint laxity and advanced bone age is caused by loss-of-function mutations in CSGALNACT12019

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto, Andreas R. Janecke, Azita Sadeghpour, Erica E. Davis, Kazuyuki Sugahara, Shuhei Yamada, Julia Vodopiutz
    • Organizer
      11th international Conference on Proteoglyans, Kanazawa, 9/30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of heparan sulfate produced by lymphoblastoid cell lines in patients with spondylo-epi-metaphyseal dysplasia2019

    • Author(s)
      Toru Sato, Shuji Mizumoto, Hirofumi Ohashi, Etsuko Sakasai, Nursel H Elcioglu, Noriko Miyake, Naomichi Matsumoto, Shiro Ikegawa, Shuhei Yamada
    • Organizer
      11th international Conference on Proteoglyans, Kanazawa, 9/30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Human mast cells produce hyaluronidase 1 and 4, that cleaves chondroitin sulfate chains that decorate serglycin2019

    • Author(s)
      Brooke Farrugia, Shuji Mizumoto, Megan Lord, Shuhei Yamada, John Whitelock
    • Organizer
      11th international Conference on Proteoglyans, Kanazawa, 9/30
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Two types of heparan sulfate clusters differently regulate Wnt distribution and signaling in Xenopus embryos2019

    • Author(s)
      Yusuke Mii, Takayoshi Yamamoto, Ritsuko Takada, Shuji Mizumoto, Makoto Matsuyama, Shuhei Yamada, Masanori Taira, Shinji Takada
    • Organizer
      11th international Conference on Proteoglyans, Kanazawa, 10/1
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Loss of galactosyltransferase II, encoded by b3galt6, causes musculoskeletal abnormalities in a zebrafish model for spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and reveals the presence of a trisaccharide proteoglycan linker region2019

    • Author(s)
      Sarah Delbaere, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Fredrik Noborn, Goran Larson, Jan Willem Bek, Phil L. Salmon, Paul Coucke, Andy Willaert, Fransiska Malfait
    • Organizer
      11th international Conference on Proteoglyans, Kanazawa, 10/2
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clinical, biochemical, and pathological investigation of a patient with musculocontractural Ehlers-Danlos syndrome caused by a novel pathogenic variant in DSE2019

    • Author(s)
      Mari Minatogawa, Shuji Mizumoto, Takuya Hirose, Tomomi Yamaguchi, Keiko Wakui, Takafumi Watanabe, Shuhei Yamada, Tomoki Kosho
    • Organizer
      American Society of Human Genetics (ASHG) 2019, Huston, U.S.A., 10/16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新規DSE変異による筋拘縮型エーラスダンロス症候群の日本人第1例における臨床的・糖鎖医学的・病理学的特徴2019

    • Author(s)
      湊川真理、水本秀二、広瀬拓哉、山口智美、長江千愛、瀧 正志、涌井敬子、渡邉敬文、山田修平、古庄知己
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第64回大会、長崎、11/8
  • [Presentation] Chst14遺伝子欠損マウスを用いた筋拘縮型エーラスダンロス症候群(mcEDS)の血管・皮膚症状の病態解析2019

    • Author(s)
      吉沢隆浩、嶋田 新、高橋有希、水本秀二、山田修平、古庄知己
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第64回大会、長崎、11/8
  • [Presentation] Proteoglycan defect-related EDS2019

    • Author(s)
      Shuji Mizumoto
    • Organizer
      Scientific Meeting on The Rare Types of Ehlers-Danlos Syndromes, Tokyo, 11/19
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] コラム11:プロテオグリカンと病気、pp. 268-272、「糖鎖生物学 (生命現象と糖鎖情報)」、編集:北島健、佐藤ちひろ、門松健治、加藤晃一2020

    • Author(s)
      水本秀二、山田修平
    • Total Pages
      296
    • Publisher
      名古屋大学出版会
    • ISBN
      978-4-8158-0981-2
  • [Remarks] 名城大学薬学部病態生化学研究室ホームページ

    • URL

      http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/Research/Laboratory/pathobio/index.html

URL: 

Published: 2021-01-27  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi