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2021 Fiscal Year Research-status Report

Neurodevelopmental disorder related Rac signaling pathways control the neonatal development of the dentate gyrus

Research Project

Project/Area Number 19K07059
Research InstitutionInstitute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center

Principal Investigator

伊東 秀記  愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 室長 (40311443)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords発達障害 / 海馬 / アダプター分子 / 歯状回
Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、新生仔マウスを用いたin vivoエレクトロポレーションによる遺伝子導入法を用いて、歯状回顆粒細胞前駆細胞において発現するX連鎖知的障害原因遺伝子CNKSR2の発現を抑制すると、生後21日目では顆粒細胞層と歯状回門の境界領域に局在する神経細胞が増加することを報告している。今年度は、主に形態学的な解析により、出生後の歯状回顆粒細胞の発達におけるCNKSR2の機能解析を行った。まず、CNKSR2の発現抑制による歯状回顆粒細胞の配置異常のメカニズムを明らかにすることを目的に、生後0日でノックダウンベクターを遺伝子導入し、7日後に標本を作製し解析を行った。その結果、CNKSR2の発現が抑制された顆粒細胞前駆細胞の配置異常は見られなかった。このことから、CNKSR2は、神経細胞前駆細胞の歯状回神経上皮細胞層から歯状回への移動ではなく、歯状回へ到達後の歯状回門から顆粒細胞層への移動の段階で機能していると考えられた。一方、生後21日目に神経細胞の形態を解析したところ、コントロールの細胞では、歯状回門へ伸長する軸索と分子層に高度に分岐した樹状突起が見られたのに対し、CNKSR2の発現が抑制され配置が異常となった細胞は、極性が乱れており、突起伸長に異常が見られた。また、神経細胞のマーカーであるNeuN、歯状回顆粒細胞のマーカーであるProx1および成熟歯状回顆粒細胞のマーカーであるカルビンディンの発現が低下していた。これらのことから、CNKSR2は、歯状回顆粒細胞の分化や神経突起の形成において機能していると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CNKSR2は、ARF1の活性化因子であるCYTH2と協調して、出生後のマウス海馬歯状回顆粒細胞の発達を制御していることを明らかにし、研究成果を取りまとめて学術論文として公表できたため。

Strategy for Future Research Activity

海外の研究グループとの共同研究により、X連鎖知的障害の患者において、これまでに報告のないCNKSR2の変異を見出している。今後、この新規変異が分子機能や神経発達に及ぼす影響について解析を進めていく予定である。

Causes of Carryover

論文発表のための追加実験に時間がかかり、これまでに購入した試薬等を使用する機会が多く、予想よりも新規に物品を購入する必要がなかったために次年度使用額が生じた。今年度は、主に、CNKSR2の新規変異体の解析に研究費を使用する予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 5 results) Presentation (5 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Impaired function of PLEKHG2, a Rho-guanine nucleotide-exchange factor, disrupts corticogenesis in neurodevelopmental phenotypes.2022

    • Author(s)
      Nishikawa M, Ito H, Tabata H, Ueda H, Nagata K.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Pages: 696

    • DOI

      10.3390/cells11040696

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Functions of CNKSR2 and its association with neurodevelopmental disorders.2022

    • Author(s)
      Ito H, Nagata K.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Pages: 303

    • DOI

      10.3390/cells11020303

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression analyses of Rac3, a Rho family small GTPase, during mouse brain development.2022

    • Author(s)
      Nishikawa M, Ito H, Noda M, Hamada N, Tabata H, Nagata K.
    • Journal Title

      Dev Neurosci

      Volume: 44 Pages: 49-58

    • DOI

      10.1159/000521168

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The synaptic scaffolding protein CNKSR2 interacts with CYTH2 to mediate hippocampal granule cell development.2021

    • Author(s)
      Ito H, Morishita R, Noda M, Ishiguro T, Nishikawa M, Nagata K.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 297 Pages: 101427

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101427

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Physiological significance of WDR45, a responsible gene for β-propeller protein associated neurodegeneration (BPAN), in brain development.2021

    • Author(s)
      Noda M, Ito H, Nagata K.
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 11 Pages: 22568

    • DOI

      10.1038/s41598-021-02123-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Expression analyses of PLEKHG2, a Rho family-specific guanine nucleotide exchange factor, during mouse brain development.2021

    • Author(s)
      Nishikawa M, Ito H, Noda M, Hamada N, Tabata H, Nagata K.
    • Journal Title

      Med Mol Morphol

      Volume: 54 Pages: 146-155

    • DOI

      10.1007/s00795-020-00275-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] マウス脳神経組織におけるCYTH2の性状解析2021

    • Author(s)
      伊東秀記,西川将司,森下理香,石黒智己,野田万理子,永田浩一
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会学術集会
  • [Presentation] マウス大脳皮質発生・発達過程におけるアストロサイト前駆細胞の移動様式とその分子機構2021

    • Author(s)
      田畑秀典,佐々木恵,揚妻正和,林周宏,佐野ひとみ,廣田ゆき,本田岳夫,稲熊裕.伊東秀記,竹林浩秀,依馬正次,池中一裕,鍋倉淳一,永田浩一,仲嶋一範
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会学術集会
  • [Presentation] 発達障害責任遺伝子Rac3の神経組織における発現解析2021

    • Author(s)
      西川将司,伊東秀記,野田万理子,浜田奈々子,田畑秀典,永田浩一
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会学術集会
  • [Presentation] 発達期脳におけるがん抑制遺伝子FHITの機能解明2021

    • Author(s)
      野田万理子,伊東秀記,永田浩一
    • Organizer
      日本臨床分子形態学会学術集会
  • [Presentation] 大脳皮質発達過程におけるオートファジー関連分子Wdr45の役割2021

    • Author(s)
      野田万理子,伊東秀記,永田浩一
    • Organizer
      日本神経化学会
  • [Remarks] 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所

    • URL

      https://www.pref.aichi.jp/addc/eachfacility/hattatsu/index.html

URL: 

Published: 2022-12-28  

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