2021 Fiscal Year Annual Research Report
腸管上皮組織の細胞極性依存的な抗酸化ストレス応答とその制御機構
| Project/Area Number |
19K07061
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
矢野 環 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (50396446)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 腸管上皮細胞 / 腸内常在菌 / Ref(2)P/p62 / 加齢依存的バリア破綻 / 損傷応答 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
腸管上皮組織は病原体の侵入を防ぐ物理的、免疫学的バリアとして重要である。一方で、腸管内には常在細菌が維持され、病原体の増殖と競合することにより宿主に有利に働く。しかし、腸内常在菌は腸管炎症を生じさせる場合があり、常在菌と病原性細菌の宿主への影響の差異を決定する宿主側の要因は多くが不明であった。本研究では、遺伝学的操作や腸内常在菌の操作が容易であるショウジョウバエ腸管をモデル系とし、腸管上皮損傷と腸内細菌の関係を検討した。本研究の目的は、腸管上皮組織における損傷応答とその制御の分子機構を明らかにし、その破綻として生じる腸管バリア破綻や腸管炎症の発症機構を解明することである。
令和2年度までに、ヒトの炎症性腸疾患の遺伝的要因であるオートファジー不全が、ショウジョウバエ腸管において腸内常在菌依存的に形成するRef(2)P/p62構造体の除去不全をおこすこと、これに起因する過剰な幹細胞分裂により慢性的な炎症が生じて、加齢と共に腸管バリア機能の破綻がおき、個体の健康寿命が短縮することを示した。また、オートファジー不全個体の示す活性酸素種感受性を利用したゲノム網羅的スクリーニングを実施し、腸管損傷応答に必須な因子群を同定した。
令和3年度では、Ref(2)P構造体の形成機構、シグナル活性化機構の解析を行い、Ref(2)PがHippo経路因子Dachsと相互作用すること、Ref(2)P構造体は若齢時には頂端側の3細胞接着部位付近に形成され、加齢と共にその局在が頂端側全体に変化し、これがバリア破綻の原因となることを明らかにした。
以上の知見は、腸管恒常性維持に必須な損傷応答が加齢と共に過剰になり、それがバリア破綻の原因となること、さらに、非病原性の腸内常在菌がオートファジー不全腸管の恒常性破綻の原因であることを示し、腸管恒常性維持機構に従来の研究にない新たな概念を創出した。
|
Research Products
(3 results)
