2020 Fiscal Year Research-status Report
Role of physiological hypoxia in follicular helper T cell differentiation
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19K07071
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
岩田 誠 早稲田大学, ナノ・ライフ創新研究機構, 客員上級研究員(研究院客員教授) (50160122)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 悦朗 早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 教授 (80203131)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 濾胞性ヘルパーT細胞 / 低酸素 / HIF-1 / サイトカイン / インテグリン / Th17 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
濾胞性ヘルパーT(Tfh)細胞は、リンパ系組織でナイーブCD4+ T細胞から分化し、濾胞領域にてB細胞の最終分化と抗体産生を制御して抗原特異性の高い体液性免疫の誘導に必須の役割を果たす。その分化の乱れは、感染症、アレルギー、自己免疫、発がんなどのリスクを増大させる。さらに最近、その分化阻害と重症COVID-19との関係も示されている。従って、Tfh細胞を分化誘導する分子機序の解明が重要であるが、未だ不明な点が多い。そのため、我々はマウスTfh細胞の分化誘導過程をin vitroで他の細胞種の寄与なしに忠実に再現する実験系の構築を試みた。初年度に、T細胞受容体(TCR)と共受容体からの刺激、サイトカインおよびその中和抗体などの組合せと刺激タイミングを変えて、一定レベルまでTfh様細胞分化を誘導する条件を見出した。さらに、Tfh細胞が存在するリンパ系組織が生理的に低酸素状態にあることから、低酸素で誘導されるHIF-1αおよびシクロオキシゲナーゼの産物プロスタグランジン（PG）類に着目しHIF-1α分解阻害剤と一部PGの組合せが、in vitro Tfh様細胞分化を促進することを見出した。本年度は、実際に培養の一定期間を低酸素（1% O2）下におき、Tfh様細胞分化への影響を調べた。しかし、低酸素下での培養期間があると、通常酸素下のみで培養した場合よりTfh様細胞分化と回収細胞数が低下した。但し、TCR刺激が弱い場合は、強い場合に比較して、低酸素による分化阻害効果がより顕著となる傾向が見られた。他方、Tfh細胞分化と他のヘルパーT細胞（Th）分化との関係にも不明な点が多く残されている。我々はこの実験系を用いて、Tfh細胞とTh17細胞が同時に分化しうること、またその中間型が存在しうることを示唆する結果を得た。さらに、これらの二つThのバランスを一方に傾ける条件も見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020年度に予定していた研究項目の一部について予想と異なる結果が得られた。しかし、それらの結果に基づいて研究を進める中、異なる方向での予期せぬ発見が複数あり、その検証を進めている。新型コロナの影響により、実験が実施できない期間や種々の制限もあり、論文発表や学会発表はできなかったが、既に発表を始めるために充分な成果を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2020年度に予定していたように、我々が新たに構築したin vitro Tfh細胞分化誘導系を用いてその分化を促進また抑制する複数の生理的因子を見出したので、それらの機序の解明とin vivoでの役割解明を目指す。そして、これらの成果を複数の論文にまとめ発表する。
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