2021 Fiscal Year Annual Research Report

Role of physiological hypoxia in follicular helper T cell differentiation

Research Project

Project/Area Number	19K07071
Research Institution	Waseda University
Principal Investigator	岩田誠早稲田大学, ナノ・ライフ創新研究機構, 客員上級研究員(研究院客員教授) (50160122)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	伊藤悦朗早稲田大学, 教育・総合科学学術院, 教授 (80203131)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	濾胞性ヘルパーT細胞 / サイトカイン / インテグリン / Th17 / アリルハイドロカーボン受容体
Outline of Annual Research Achievements	濾胞性ヘルパーT(Tfh)細胞は、リンパ系組織でナイーブCD4+ T細胞から分化し、濾胞領域にてB細胞の最終分化と抗体産生を制御して、抗原特異性の高い体液性免疫の誘導に必須の役割を果たす。その分化の乱れは、感染症、アレルギー、自己免疫、発がんなどのリスクを増大させ、さらにCOVID-19重症化への関与も示唆されている。従って、Tfh細胞を分化誘導する経時的な分子機序の解明が重要であるが、未だ不明な点が多い。その解明を目指して、本研究ではTfh細胞の分化誘導過程をin vitroで他の細胞種の寄与なしに忠実に再現するモデル実験系の構築を試みた。まず、T細胞受容体(TCR)と共受容体からの刺激、サイトカインおよびその中和抗体などの組合せと刺激タイミングを変えて、一定レベルまでTfh様細胞分化を誘導する条件を見出した。この時、Tfh細胞のマスター転写因子Bcl6だけでなく、炎症や自己免疫疾患に関与するTh17細胞のマスター転写因子Rorγtも発現誘導された。しかし、TCR刺激を培養途中で停止させると、Rorγt発現のみが低下することを見出した。そして、Th17細胞分化に関与するアリルハイドロカーボン受容体（AhR）のアンタゴニストCH-223191を添加すると、Rorγt発現がさらに抑制され、Tfh細胞の重要なマーカー分子CXCR5の発現は有意に上昇することを見出した。一方、Tfh細胞分化が起こるリンパ系器官は低酸素状態にあると考えられるが、低酸素はAhR活性を低下させることが知られている。実際、我々は低酸素下での培養によってもCXCR5発現が上昇することを見出した。我々はさらに、このin vitroでのTfh細胞分化誘導モデル実験系を用いて、その分化誘導を促進または抑制する少数の生物学的因子を見出すことにも成功し、このモデル実験系の有用性を確認した。