2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規抗真菌薬の創出を目指した病原性真菌の鉄代謝ネットワークの解析
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19K07072
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| Research Institution | Suzuka University of Medical Science |
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Principal Investigator |
中山 浩伸 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (40369989)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 明広 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 准教授 (20382228)
田口 博明 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (20549068)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 鉄欠乏ストレス / 真菌感染症 / カンジダ / 病原性発現 / 標的分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真菌が宿主体内で増殖し病原性を発揮するには、鉄欠乏環境に適応して細胞内の鉄濃度を適切に維持することが必須となる。そのため、真菌細胞内の鉄恒常性の制御の破綻を引き起こす分子は、真菌感染症の有効な治療薬になる可能性がある。本研究は、病原酵母カンジダ・グラブラータ（Candida glabrata）を用いて、鉄欠乏ストレスの応答時に構築される鉄代謝のネットワークの解明から真菌症の治療戦略を創出することを目的としている。
細胞内の鉄濃度は、鉄代謝のネットワークのもと、取り込みと消費、貯蔵の間で厳格に管理されている。トランスクリプトーム解析などから鉄代謝の制御に関わると考えられた因子の欠損株を作製し、in vitroの表現型解析を行った。その結果から、細胞外からの鉄の取り込み因子（FET3/FTR1）と代謝を制御する転写因子（SEF1）、転写後制御因子（CTH2）の機能欠損が、鉄代謝のネットワークに大きな影響を与えることが分かった。そこで、それらの機能欠損と病原性の低下の関連について、カイコ感染モデルを用いて検証した。飼育カイコを50%致死させる菌数量（LD50）を求めたところ、取り込み因子より転写および転写制御後因子の方がLD50の値が高く、病原性が低下していた。このことは、転写および転写後制御の撹乱は、外部からの鉄の取り込みを阻害するより、真菌の宿主体内の生存率を低下させることを示している。中でもcth2欠損株は、鉄濃度減少に対しての感受性と同様に病原性の低下が大きかったことから、CTH2に着目してさらに解析を続けた。CTH2のプロモーターをテトラサイクリン応答プロモーターに置換してCTH2の発現量を変化させたところ、発現量の減少に応じて、鉄欠乏培地で生菌数の減少がみられた。このことから、CTH2の機能活性の抑制（標的核酸配列との結合抑制）が、抗真菌活性につながると予想された。
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