2022 Fiscal Year Research-status Report

Experimental research on regenerative treatment of axon and muscle fiber for nerve and muscle dysfunction by methylmercury

Research Project

Project/Area Number	19K07077
Research Institution	National Institute for Minamata Disease
Principal Investigator	藤村成剛国立水俣病総合研究センター, その他部局等, 部長 (20416564)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中村篤国立水俣病総合研究センター, その他部局等, 医療系職員 (40785713) 臼杵扶佐子鹿児島大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 客員研究員 (50185013)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords	メチル水銀 / 神経機能障害 / 筋機能障害 / 神経障害性疼痛
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、水俣病を代表とするメチル水銀中毒において引き起こされる神経機能障害および筋機能障害の治療を可能にするために、メチル水銀中毒動物モデルを用いてその発症メカニズムを実験的に明らかにし、さらにその発症メカニズムに基づいた薬剤等による治療効果を実験的に明らかにすることによってメチル水銀中毒の治療についての有益な情報を得ることである。令和元年度までの研究によって、当初の目的である神経機能障害および筋機能障害の治療についてはROCK阻害剤および振動刺激処置が有用であることを明らかにした。そしてその後、令和2年度からメチル水銀曝露によって引き起こされる神経障害性疼痛についての研究を実施している。令和3年度は、前年度に作成に成功したメチル水銀曝露によって神経障害性疼痛が生じるモデルラットを用いて、ROCK阻害剤であるFasudilがメチル水銀曝露によって発症する神経障害性疼痛を抑制することを明らかにした。さらに、その抑制メカニズムが、脊髄後角におけるメチル水銀による炎症性サイトカインの発現増加と非炎症性サイトカインの発現低下に対してFasudilが抑制するためであることが示唆された。さらに、昨年度 (令和4年度) は、ガバペンチン (神経障害性疼痛に対して臨床使用されている) においても本モデルにおける疼痛抑制効果を確認した。さらに、その抑制メカニズムが、メチル水銀曝露による体性感覚野の触覚/痛覚回路の混線をガバペンチンが是正するためであることが示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 初年度 (令和元年度) は、メチル水銀中毒動物モデルを用いた実験によって、ROCK阻害剤および振動刺激処置が組織病理学的に神経軸索および筋線維の再生を促し、さらにはその詳細なメカニズムについて実験的に明らかにした。これらの結果に関しては2報の学会発表を行い、さらに2報の論文としてまとめ、国際学術雑誌における出版を達成した。そしてその後、令和2年度からメチル水銀曝露によって引き起こされる神経障害性疼痛についての研究を実施している。令和3年度は、メチル水銀中毒動物モデルにおいて下肢に神経障害性疼痛 (疼痛閾値の低下および痛覚過敏) が生じていることを明らかにした。さらに、その詳細なメカニズムについて実験的に明らかにすることに成功した。これらの結果に関しては2報の学会発表、さらに1報の論文および1報の総説としてまとめ、国際学術雑誌における出版を達成した。令和4年度は、前年度に作成に成功したメチル水銀曝露によって神経障害性疼痛が生じるモデルラットを用いて、ROCK阻害剤であるFasudilがメチル水銀曝露によって発症する神経障害性疼痛を抑制することを明らかにした。さらに、その抑制メカニズムが、脊髄後角におけるメチル水銀による炎症性サイトカインの発現増加と非炎症性サイトカインの発現低下に対してFasudilが抑制するためであることが示唆された。これらの結果に関しては1報の論文および1報の総説としてまとめ、国際学術雑誌における出版を達成した。
Strategy for Future Research Activity	現在、本メチル水銀中毒モデルにおける神経障害性疼痛に対するガバペンチン (神経障害性疼痛に対して臨床使用されている) の効果について検討中であり、既にその疼痛抑制効果を確認済みである。今後は、ガバペンチンの疼痛抑制作用のメカニズムについて詳細な探求を行い、その研究結果について論文化を行う予定である。
Causes of Carryover	当初予定していた米国毒性学会への参加が、新型コロナウイルス拡散防止のため中止になった。よって、その旅費および参加費の必要がなくなったため、次年度使用額が生じた。また、終了できなかった一部の実験（メチル水銀による神経障害性疼痛に対するガバペンチンの抑制機序）についてもう一年研究を行う必要が生じた。