Elucidation of the pathological roles of phosphoinositide signaling in microglia

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07080
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Takatori Sho 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / ミクログリア / ホスホイノシチド / TREM2 / TYROBP / INPP5D

Outline of Final Research Achievements

In the pathogenesis of Alzheimer disease (AD), microglia show a neuroprotective effect by enveloping and neutralizing neurotoxic aggregates of amyloid-β (Aβ) peptides, depending on a receptor molecule TREM2. In this study, we found that INPP5D, a phosphoinositide-metabolizing enzyme expressed in microglia, negatively regulates microglial envelopment of Aβ plaques, and that the mechanism involves regulation of microglial adhesion to plaques as well as phosphoinositide signaling. In addition, Inpp5d reduction in a Trem2 loss-of-function AD mouse model, accumulation of phosphorylated tau in the vicinity of Aβ plaques was significantly ameliorated. These results suggest that the microglial envelopment of plaques contributes to the suppression of Aβ-mediated tau deposition.

Free Research Field

病態神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルツハイマー病（AD）の発症リスクに関連したTREM2遺伝子多型は、ミクログリアのAβに対する集簇を減弱させることが示されていたが、その他のADリスク遺伝子に関して発症機序における役割は殆ど不明であった。今回新たにINPP5Dがミクログリア集簇を負に制御しタウ蓄積病理の形成に寄与していることを見出したが、このことはAD発症機序におけるミクログリア集簇化の重要性を裏付けるものといえる。ミクログリアを標的としたAD医薬開発においてTREM2は注目されており、INPP5Dおよびその制御するホスホイノシチドシグナル経路はTREM2機能に対する新たな制御点として有望な創薬標的になりうると期待される。