2020 Fiscal Year Research-status Report
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19K07082
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
深見 達基 金沢大学, 薬学系, 准教授 (00532300)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 加水分解酵素 / 薬物代謝 / 薬物動態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度AADACの基質であることを明らかにした去勢抵抗性前立腺癌治療薬アビラテロン酢酸エステルをAADACノックアウトマウスに投与し、生体レベルにおいてもAADACがその代謝に重要であるか調べた。アビラテロン酢酸エステルは消化管管腔内にて膵臓から分泌されるリパーゼにより代謝され、体内へ吸収されると報告されていた。しかし、AADACノックアウトマウスにおいても代謝物の血中濃度が有意に低下したため、AADACも生体内アビラテロン動態に影響することが示された。
前年度ニトラゼパムの還元代謝物アミノニトラゼパムのN-アセチル代謝物がAADACにより加水分解されることを明らかにしたため、AADACがニトラゼパムの体内動態に影響するかどうか、AADACノックアウトマウスを用いて検討した。野生型マウスと比較して、AADACノックアウトマウスではアミノニトラゼパムのN-アセチル代謝物の有意な上昇が認められた。N-アセチル代謝物は催奇形性との関連が示唆されているため、胎盤を通過し、胎児の発達に影響する可能性があり、今後の検討課題である。
野生型マウスと比較してAADACノックアウトマウスでは血中および肝臓中リン脂質量が低値を示した。どの種のリン脂質が低値を示すのか、LC-MS/MSを用いて解析したところ、結合している脂肪酸の種類によらずホスファチジルコリンの値が低かった。AADACをノックアウトすることにより認められるホスファチジルコリン量の低下が生理学的にどのように重要なのか検討を続ける。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AADACが医薬品代謝および内因性基質量に与える影響についてAADACノックアウトマウスを用いて示すことができた。得られた結果について論文を作成し、現在投稿中である。In vivoでAADACの有無による医薬品および内因性物質の濃度変化が認められたことから、現在毒性および生理学的意義を明らかにするための条件を確立しているところである。以上を踏まえ、「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
AADACノックアウトマウスで、野生型マウスとニトラゼパムの体内動態に差異が認められたため、催奇形性および肝障害に対する影響を引き続き明らかにする。AADACノックアウトマウスではリン脂質の他に血糖値も高い値が認められた。細胞膜を構成するリン脂質の変化によってインスリン感受性も変化することが報告されているため、AADACがどのような内因性物質の代謝に関与し、どのようなメカニズムで血中および肝臓中リン脂質量さらには血糖値を制御しているのか明らかにする。
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