2021 Fiscal Year Annual Research Report
細胞骨格との連携に着目したミトコンドリア品質異常機構の解明と慢性疾患治療への応用
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19K07085
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
西村 明幸 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (00457152)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア品質 / 慢性疾患 / 心疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、心筋梗塞時に起こる心筋ミトコンドリアの異常分裂に着目し、病態特異的に強まるDrp1-filamin複合体形成（ミトコンドリア－アクチン骨格連携）がミトコンドリアの品質異常を誘導することで心疾患リスクを高めていることをマウスモデルを用いて明らかにしてきた。一方、タバコの受動喫煙は虚血性心疾患を始め様々な疾患のリスクを高めることが報告されている。そこで、タバコ副流煙曝露がDrp1-filamin複合体形成および心筋ミトコンドリア品質に及ぼす影響について検討を行った。
これまでにDrp1システイン624番の加イオウ化修飾がfilaminとの相互作用を負に制御していることを見出している。そこでタバコ副流煙曝露が心筋細胞の硫黄代謝に及ぼす影響を検討したところ、副流煙曝露により加イオウ化修飾の基質である超硫黄分子は減少し、Drp1システイン624番のイオウ化修飾が減少することが明らかとなった。それに伴い、ミトコンドリアの異常分裂および心筋細胞老化も確認できた。
Drp1システイン624番の加イオウ化によってfilaminとの相互作用が負に制御される分子メカニズムとしてシステイン側鎖のかさ高さ（bulkiness）が重要と予想した。そこで親電子物質によってDrp1システイン624番にバルキーな修飾が起こるかを検討した。酸化型グルタチオン（GSSG）を心筋細胞に添加したところ、Drp1のグルタチオン化修飾が確認できた。次に、Drp1のグルタチオン化が心筋保護に寄与するかを検討した。心筋梗塞措置を1週間施して心機能が低下したマウスにGSSGを投与したところ、Drp1のグルタチオン化を介して心機能の改善が確認できた。以上の結果から、レドックス修飾を介したDrp1システイン624番のかさ高さがミトコンドリア品質制御に関与することが明らかとなった。
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