2019 Fiscal Year Research-status Report
The mechanism of selective gene regulation by selective nuclear receptor modulators
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19K07090
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
菅野 裕一朗 東邦大学, 薬学部, 講師 (40453849)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 遺伝子発現調節 / 転写共役因子 / 薬物代謝酵素 / 構成的アンドロスタン受容体 / エピジェネティック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内受容体は様々な生理作用に関与し、内分泌疾患、代謝疾患、がんなど様々な疾患に関与していることが明らかとなってきている。核内受容体の生理機能及び活性の制御機構の解明は、核内受容体を分子標的とした治療薬の開発に非常に重要である。申請者らは、核内受容体 Constitutive androstane receptor（CAR）を中心にその活性調節機構を検討し、CARによる標的遺伝子の転写活性化が転写共役因子及びリガンド依存的に引き起こされることを明らかにしてきた（遺伝子選択的発現調節）。しかしながら、その詳細な遺伝子選択的発現調節機構は未だ明らかでない。また、選択的核内受容体調節薬（SNRM）として作用する医薬品も臨床で使用され、作用機構に遺伝子選択的発現調節が関与していることが示唆されているが、分子メカニズムはほとんど明らかとなっていない。その分子メカニズムを明らかとするため申請者は「核内受容体による選択的遺伝子発現調節は、コファクター、リガンド、標的遺伝子/エンハンサーの3つの因子の相互関係によって決定される」というモデルを提案している。本研究は、そのモデルを立証することを目的としている。
核内受容体による選択的遺伝子発現調節機構の立証には多様なSNRMの同定が必要である。その為に研究協力者より提供された化合物ライブラリーを用いて、核内受容体リガンドスクリーニングを行い新規SNRM候補化合物の同定を行った。その結果、10-dehydrooxyglycyuralin E（T9）がSelective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)としてestrogen receptorα (ERα)に対して作用することを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当該年度前半は、選択的核内受容体調節薬のスクリーニング及びその作用機構の解析と順調に進んでいたが、後半にCOVID-19の影響により研究活動の自粛があり予定通りに進まなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
分子機構の解析は予定より遅れているが２年目も引き続き当初の予定通り、核内受容体CARをモデルに核内受容体による選択的遺伝子発現調節機構の解明を目指す。コファクターとCARによる転写活性化に対する影響をクロマチン免疫沈降法やレポーターアッセイを用いて評価する。
次年度は異動をすることになったため多少の研究計画の変更を考えている。これまでにおこなった選択的核内受容体調節薬候補化合物スクリーングに加え、新たに対象の化合物を加えることが可能となったため、さらにスクリーニングを追加して行うことでより詳細な解析が可能になると考えている。
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