Basic research on the development of therapeutic agents for Alzheimer's disease using Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07093
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Doshisha University
• Principal Investigator: Urano Yasuomi 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (00546674)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 脂質代謝 / 細胞死 / ACAT (SOAT) / ドラッグリポジショニング / 24S-hydroxycholesterol / 小胞体ストレス

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found that the brain-specific oxysterol 24S-hydroxycholesterol (24S-OHC) activated the integrated stress response, resulting in induction of cell death in a 24S-OHC esterification-dependent manner. We also found that acyl-CoA: cholesterol acyltransferase 1 (ACAT1) selective inhibitor K-604 induced degradation of C99, which is a substrate for amyloid β (Aβ)-producing enzyme, thereby reducing Alzheimer's disease (AD)-related Aβ production.

Free Research Field

生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アルツハイマー病の根本治療薬は現在でも開発は成功しておらず、世界的な問題となっている。ACAT1の選択的阻害剤であるK-604は、これまでのアプローチと全く異なる新たな視点から、アルツハイマー病態に関与するAβ産生の抑制、さらにオキシステロール誘導性細胞死の抑制という相乗的な効果をもつことが示され、発症を予防且つ改善する治療薬の開発を目指す点において有望な治療薬となる可能性をもつことが考えられた。また、学術的な知見としてオキシステロールが統合的ストレス応答を引き起こすことを明らかにした。