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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of human-specific regulation of neural function by V-1/CP complex and its therapeutic application for aging-related disorders

Research Project

Project/Area Number 19K07097
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

川畑 伊知郎  東北大学, 薬学研究科, 特任准教授 (30579743)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsパーキンソン病 / αシヌクレイン / 脂肪酸結合タンパク質 / ドパミンD2受容体 / ミトコンドリア / V-1/CP複合体 / レビー小体病 / αシヌクレイノパチー
Outline of Annual Research Achievements

国際的な超高齢化が進み、加齢による神経機能の低下を理解し予防することが喫緊の課題である。しかし加齢によりなぜ神経機能が低下するのか、具体的な分子機序は不明である。またその予防方法は現在開発されていない。申請者らはこれまでに、新規アクチン重合制御因子V-1/CP複合体が脳内で神経細胞特異的に形成され、ラットおよびマウス神経細胞の生存維持に必須であること、その神経機能を強力に活性化することを明らかにした。またパーキンソン病ヒト剖検脳を用いた免疫組織化学的解析からパーキンソン病で同複合体が消失すること、さらにマウスモデルの解析から加齢に伴い同複合体形成が低下することを見出した。これらの研究背景からV-1/CP複合体がどのようにしてその形成能力を失い、また同複合体の消失をどのように防ぐことができるか検討を行った。初年度および次年度の成果から、神経変性過程におけるV-1/CP複合体の消失が脂肪酸結合タンパク質FABP3依存的であること、パーキンソン病の原因タンパク質αシヌクレインがFABP3依存的に伝播すること、患者血漿においてFABP3が上昇することを明らかにした。そこで本年度、パーキンソン病モデルマウスおよび各種ノックアウトマウス解析の結果、FABP3が長鎖型ドパミンD2(D2L)受容体およびカベオラ形成と連携してαシヌクレインの細胞内取込みを制御すること、FABP3-αシヌクレイン複合体結合阻害がαシヌクレインの伝播を抑制し蓄積・凝集依存的なV-1遺伝子発現上昇と同複合体形成の低下を抑制可能であることを見出した。さらにヒトFABP3-αシヌクレイン複合体を標的としたαシヌクレインの根本的な伝播抑制分子の創製に成功した。また行動薬理学的解析から、同分子が実際にin vivoパーキンソン病モデルにおいて神経機能回復を示すことが明らかとなり、今後の治療応用が可能となった。

  • Research Products

    (28 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 11 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Int'l Joint Research] フランス国立科学研究センター(フランス)

    • Country Name
      FRANCE
    • Counterpart Institution
      フランス国立科学研究センター
  • [Journal Article] Impact of fatty acid-binding proteins and dopamine receptors on α-synucleinopathy2022

    • Author(s)
      Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 148 Pages: 248~254

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.12.003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A novel fatty acid-binding protein 5 and 7 inhibitor ameliorates oligodendrocyte injury in multiple sclerosis mouse models2021

    • Author(s)
      Cheng An、Jia Wenbin、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      eBioMedicine

      Volume: 72 Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2021.103582

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] T-Type Ca2+ Enhancer SAK3 Activates CaMKII and Proteasome Activities in Lewy Body Dementia Mice Model2021

    • Author(s)
      Xu Jing、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: -

    • DOI

      10.3390/ijms22126185

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The novel mechanism of α-synuclein propagation in synucleinopathy2021

    • Author(s)
      Kawahata Ichiro
    • Journal Title

      Folia Pharmacologica Japonica

      Volume: 156 Pages: -

    • DOI

      10.1254/fpj.21033

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fatty Acid-Binding Proteins Aggravate Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Mice2021

    • Author(s)
      Guo Qingyun、Kawahata Ichiro、Degawa Tomohide、Ikeda-Matsuo Yuri、Sun Meiling、Han Feng、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.3390/biomedicines9050529

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Impact of Fatty Acid-Binding Proteins in α-Synuclein-Induced Mitochondrial Injury in Synucleinopathy2021

    • Author(s)
      Cheng An、Jia Wenbin、Kawahata Ichiro、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.3390/biomedicines9050560

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fatty acid-binding protein 7 triggers α-synuclein oligomerization in glial cells and oligodendrocytes associated with oxidative stress2021

    • Author(s)
      Cheng An、Wang Yi-fei、Shinoda Yasuharu、Kawahata Ichiro、Yamamoto Tetsunori、Jia Wen-bin、Yamamoto Hanae、Mizobata Tomohiro、Kawata Yasushi、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Acta Pharmacologica Sinica

      Volume: 43 Pages: 552~562

    • DOI

      10.1038/s41401-021-00675-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An α-synuclein decoy peptide prevents cytotoxic α-synuclein aggregation caused by fatty acid binding protein 32021

    • Author(s)
      Fukui Naoya、Yamamoto Hanae、Miyabe Moe、Aoyama Yuki、Hongo Kunihiro、Mizobata Tomohiro、Kawahata Ichiro、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji、Kawata Yasushi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 296 Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100663

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] T-type Ca2+ channel enhancer SAK3 administration improves the BPSD-like behaviors in AppNL?G-F/NL?G-F knock-in mice2021

    • Author(s)
      Degawa Tomohide、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 146 Pages: 1~9

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2021.02.006

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Suppression of α-synuclein propagation after intrastriatal injection in FABP3 null mice2021

    • Author(s)
      Matsuo Kazuya、Kawahata Ichiro、Melki Ronald、Bousset Luc、Owada Yuji、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Brain Research

      Volume: 1760 Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2021.147383

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Role of CaMKII and ERK Signaling in Addiction2021

    • Author(s)
      Jia Wenbin、Kawahata Ichiro、Cheng An、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: -

    • DOI

      10.3390/ijms22063189

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dopamine D2 Long Receptors Are Critical for Caveolae-Mediated α-Synuclein Uptake in Cultured Dopaminergic Neurons2021

    • Author(s)
      Kawahata Ichiro、Sekimori Tomoki、Wang Haoyang、Wang Yanyan、Sasaoka Toshikuni、Bousset Luc、Melki Ronald、Mizobata Tomohiro、Kawata Yasushi、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.3390/biomedicines9010049

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Single Administration of the T-Type Calcium Channel Enhancer SAK3 Reduces Oxidative Stress and Improves Cognition in Olfactory Bulbectomized Mice2021

    • Author(s)
      Yuan Dian、Cheng An、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Xu Jing、Fukunaga Kohji
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Pages: -

    • DOI

      10.3390/ijms22020741

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Characterization of design grammar of peptides for regulating liquid droplets and aggregates of FUS2021

    • Author(s)
      Kamagata Kiyoto、Chiba Rika、Kawahata Ichiro、Iwaki Nanako、Kanbayashi Saori、Maeda Kana、Takahashi Hiroto、Hirano Atsushi、Fukunaga Koji、Ikeda Keisuke、Kameda Tomoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-021-86098-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] α シヌクレインの伝播機序とレビー小体病の創薬戦略2021

    • Author(s)
      川畑伊知郎、福永浩司
    • Organizer
      第95回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Impact of fatty acid-binding protein 3 and dopamine D2 receptor on α-synucleinopathy2021

    • Author(s)
      Ichiro Kawahata
    • Organizer
      Protein Misfolding Disease and therapy 2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] αシヌクレインの神経細胞取込みにおける脂肪酸結合タンパク質およびドパミン受容体の生理機能と伝播予防薬の開発2021

    • Author(s)
      川畑伊知郎、福永浩司
    • Organizer
      第48回日本脳科学会大会
  • [Presentation] Impact of fatty acid-binding protein 3 and dopamine D2 receptors in Lewy body diseases2021

    • Author(s)
      Ichiro Kawahata, Kohji Fukunaga
    • Organizer
      AsCNP 7th Congress 2021
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Impact of dopamine D2 receptor through fatty acid-binding protein 3 in α-synuclein propagation2021

    • Author(s)
      Ichiro Kawahata, Kohji Fukunaga
    • Organizer
      第64回日本神経化学会大会
  • [Presentation] 脂肪酸結合タンパク質およびドパミンD2受容体依存的なαシヌクレインの神経細胞取り込み機構と中分子治療薬の開発2021

    • Author(s)
      川畑伊知郎、福永浩司
    • Organizer
      第72回日本薬理学会北部会
  • [Presentation] ドパミンD2L受容体による脂肪酸結合タンパク質依存的なαシヌクレインの新たな取込み制御機構2021

    • Author(s)
      川畑伊知郎、福永浩司
    • Organizer
      BPNP2021(第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会 合同大会)
  • [Presentation] Novel α-synuclein uptake mechanism by dopamine D2 long receptor and caveolae in dopaminergic neurons2021

    • Author(s)
      川畑 伊知郎、関森 智紀、王 昊陽、福永 浩司
    • Organizer
      第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • [Presentation] Dopamine D2 long receptor is crucial for caveola-mediated alpha-synuclein uptake in dopamine neurons2021

    • Author(s)
      Ichiro Kawahata, Tomoki Sekimori, Haoyang Wang, Kohji Fukunaga
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Book] 「レビー小体病を予防可能な新規中分子治療薬の開発」バイオインダストリー(39巻1号)2022

    • Author(s)
      川畑伊知郎、福永浩司
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      シーエムシー出版
  • [Remarks] 先進脳創薬講座・研究概要と研究成果

    • URL

      http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~brain/index-j.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] シヌクレイノパチーを予防又は治療するために使用されるペプチド2021

    • Inventor(s)
      福永 浩司, 川畑 伊知郎, 河田 康志, 他
    • Industrial Property Rights Holder
      福永 浩司, 川畑 伊知郎, 河田 康志, 他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-112822
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 認知症診断用のバイオマーカー2021

    • Inventor(s)
      福永 浩司, 川畑 伊知郎
    • Industrial Property Rights Holder
      福永 浩司, 川畑 伊知郎
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-012620

URL: 

Published: 2022-12-28  

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