2021 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of human-specific regulation of neural function by V-1/CP complex and its therapeutic application for aging-related disorders
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19K07097
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
川畑 伊知郎 東北大学, 薬学研究科, 特任准教授 (30579743)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / αシヌクレイン / 脂肪酸結合タンパク質 / ドパミンD2受容体 / ミトコンドリア / V-1/CP複合体 / レビー小体病 / αシヌクレイノパチー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
国際的な超高齢化が進み、加齢による神経機能の低下を理解し予防することが喫緊の課題である。しかし加齢によりなぜ神経機能が低下するのか、具体的な分子機序は不明である。またその予防方法は現在開発されていない。申請者らはこれまでに、新規アクチン重合制御因子V-1/CP複合体が脳内で神経細胞特異的に形成され、ラットおよびマウス神経細胞の生存維持に必須であること、その神経機能を強力に活性化することを明らかにした。またパーキンソン病ヒト剖検脳を用いた免疫組織化学的解析からパーキンソン病で同複合体が消失すること、さらにマウスモデルの解析から加齢に伴い同複合体形成が低下することを見出した。これらの研究背景からV-1/CP複合体がどのようにしてその形成能力を失い、また同複合体の消失をどのように防ぐことができるか検討を行った。初年度および次年度の成果から、神経変性過程におけるV-1/CP複合体の消失が脂肪酸結合タンパク質FABP3依存的であること、パーキンソン病の原因タンパク質αシヌクレインがFABP3依存的に伝播すること、患者血漿においてFABP3が上昇することを明らかにした。そこで本年度、パーキンソン病モデルマウスおよび各種ノックアウトマウス解析の結果、FABP3が長鎖型ドパミンD2(D2L)受容体およびカベオラ形成と連携してαシヌクレインの細胞内取込みを制御すること、FABP3-αシヌクレイン複合体結合阻害がαシヌクレインの伝播を抑制し蓄積・凝集依存的なV-1遺伝子発現上昇と同複合体形成の低下を抑制可能であることを見出した。さらにヒトFABP3-αシヌクレイン複合体を標的としたαシヌクレインの根本的な伝播抑制分子の創製に成功した。また行動薬理学的解析から、同分子が実際にin vivoパーキンソン病モデルにおいて神経機能回復を示すことが明らかとなり、今後の治療応用が可能となった。
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