慢性掻痒の神経伝達機構における炎症性因子の役割解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07111
• Research Institution: Kansai University of Health Sciences
• Principal Investigator: 深澤 洋滋 関西医療大学, 保健医療学部, 教授 (70336882)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木口 倫一 和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (90433341)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 掻痒 / ガストリン放出ペプチド / DREDD / 後角 / 脊髄 / 性差 / かゆみ

Outline of Annual Research Achievements

痒みの伝達には脊髄内のガストリン放出ペプチド(GRP)と痒み特異的なGRP受容体(GRPR)を発現するニューロンの関連であるGRP-GRPRシステムの重要性が指摘されている。種々の病態モデル動物を用い慢性の痒みにおけるGRP-GRPRシステムの役割について各種解析を行い以下の諸点を明らかにした。
・接触性皮膚炎モデルマウスの解析では、経時的な引っ掻き行動の増加に伴うGRPおよびとGRPR陽性細胞の増加とともにAMPA型グルタミン酸受容体のサブユニットのmRNA発現の増加が観察された。
・乾癬モデルマウスではdesigner receptor exclusively activated by designer drugs(DREDD)を用いた解析をおこない、GRP産生細胞を抑制すると引っ掻き行動が抑制された。また、ターゲットトキシンの事前投与によりGRPR発現ニューロンを枯渇すると、乾癬様皮膚炎は発症するが引っ掻き行動は抑制された。
・DREDD用いてGRP産生細胞にヒトGq共役型ムスカリン3受容体(hM3Dq)を発現させ、中枢神経でのGRPの遊離の影響について検討したころ、脊髄におけるhM3Dq発現GRP産生細胞は雌雄の区別なく脊髄後角に局在し、CNOの腹腔内投与によるGRP産生細胞の活性化では用量依存的な引っ掻き行動を引き起こした。脊髄および脳内にもGRP産生細胞が存在し、共に引っ掻き行動に関与していることが明らかとなった。
・カプサイシン類似物質の投与によりTRPV1陽性C線維を不活性化したGRP-Gq-DREDDマウスを用いた検討では、TRPV1陽性C線維を不活性化したGRP-Gq-DREDDマウスへのCNOの腹腔内投与は、正常動物と同様に引っ掻き行動を引き起こすことから、中枢神経にはGRP産生介在ニューロンが存在し、その活性化が引っ掻き行動を引き起こすことが示唆された。