Elucidation of the regulation mechanism of cystic fibrosis-specific splice variant expression and development of novel therapeutic strategies

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07114
• Research Institution: Sojo University
• Principal Investigator: 首藤 恵子 崇城大学, 薬学部, 講師 (70510692)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: SIGIRR / スプライスバリアント / 化合物探索

Outline of Annual Research Achievements

SIGIRRは細胞外に一つのimmunoglobulinドメインを有するⅠ型膜貫通タンパク質であり、抗炎症性サイトカインであるIL-37がリガンドとして作用することで、炎症応答を惹起するToll様受容体（TLR）やIL-1受容体の細胞内シグナル伝達を抑制する。
昨年度までに得られた研究結果から、慢性気道炎症を主病変とする嚢胞性線維症（CF）の気道上皮細胞ではドミナントネガティブ変異体であるΔ8-SIGIRRの発現量が上昇している事、その結果正常型SIGIRRの膜上発現量が低下し、IL-37による抗炎症作用が消失している事、更に実臨床で使用されているHDAC阻害薬パノビノスタットが正常型およびΔ8-SIGIRRにおける発現バランスの異常を是正する事を明らかにした。
そこで当該年度は、パノビノスタットによる正常型およびΔ8-SIGIRR発現バランスの是正がIL-37の抗炎症作用を回復させるか否かについて確認すると共に、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節作用を有する既存化合物の探索を行った。
その結果、パノビノスタット処理においてのみTLR3リガンドのPoly(I:C）により誘導された炎症性サイトカインIL-8の分泌はIL-37添加により抑制され、DMSO処理ではその抑制が認められなかった。これにより、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節がIL-37による抗炎症作用の発揮に重要であることが示唆された。
更に既存薬ライブラリーを用いて類似作用を持つ化合物の探索を行ったところ、化合物Xが正常型SIGIRR発現量を上昇、かつΔ8-SIGIRR発現量を低下させたことから、SIGIRRスプライスバリアントの発現調節作用を有する可能性を見出した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

数多くの化合物を評価するにあたり時間を要しているため。

Strategy for Future Research Activity

既存薬ライブラリーで見出した化合物Xを含め、今後は有用天然物由来エキスのライブラリー等も用いてヒット化合物を増やし、それらの作用評価や作用機序等を検討していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor Against Pathophysiological Decline of Lung Function (2020)
  • Author(s): Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R, Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K , Suico MA, Kai H, Saruwatari J, Shuto T.
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 9 Pages: 387
  • DOI: 10.3390/antiox9050387
  • Peer Reviewed / Open Access