2020 Fiscal Year Research-status Report

β2アドレナリン受容体-IL-6シグナル増強による炎症制御メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number	19K07118
Research Institution	Tokyo University of Agriculture and Technology
Principal Investigator	鈴木絵里子東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 講師 (00468513)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	蓮見惠司東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (20208474)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	アドレナリン受容体 / IL-6 / 脂肪組織
Outline of Annual Research Achievements	我々は、生理活性物質SMTPの抗炎症の標的分子がsoluble epoxide hydrolaseであることを見出し、SMTPによるsEH阻害により発現する抗炎症作用が、炎症を正負に制御するpleiotropicなサイトカインであるIL-6の緩徐な上昇を介してもたらされることを見出した。野生型マウスへのSMTP-7投与は血中IL-6レベルを有意に上昇させ、更に、sEH KOマウス及び上記N-Phos阻害剤投与マウスにおいても同様に、IL-6レベルの有意な上昇が確認された。更に、SMTP-7投与による血中IL-6レベルが、b2AR選択的阻害薬ICI118,551により打ち消されることから、この経路にb2ARシグナルが関与することを見出した。更に、SMTP-7投与により、腹筋や精巣上体白色脂肪、褐色脂肪組織にてIL-6の発現が上昇することが確認された。以上の結果は、N-Phos阻害がb2ARーIL-6経路と共通した機序を介して炎症制御に関与することを示唆するものである。ヒト血管内皮細胞HMVECにおいて、LPS誘導接着分子発現の抑制が、アドレナリン受容体活性化→IL-6シグナル増強と同じく、N-phos阻害時に選択的に起こることから、この系が培養細胞系での活性評価系として利用できることが判明した。この培養細胞系において、並行して行われたN-phos基質候補分子である生理活性脂質による接着分子の抑制、sEH処理による活性のキャンセルがおこることも示された。さらに、アドレナリン受容体活性化後に血中IL-6レベル上昇を導くのにかかわる臓器・組織として、脂肪組織が重要であることが判明し、並行して動物の脂肪組織および分化させた脂肪細胞を用いた系も構築し、現在検討を行っている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason ヒト血管内皮細胞におけるLPS誘導接着分子発現の抑制が、アドレナリン受容体活性化→IL-6シグナル増強と同じく、N-phos阻害時に選択的に起こることから、この系が培養細胞系での活性評価系として利用できることが判明した。さらに、アドレナリン受容体活性化後に血中IL-6レベル上昇を導くのにかかわる臓器・組織として、脂肪組織が重要であることが判明し、並行して動物の脂肪組織および分化させた脂肪細胞を用いた系も構築し、現在検討を行っている。
Strategy for Future Research Activity	培養細胞系では、3T3-L1細胞を脂肪細胞に分化させ、Salmeterolやnorepinephrine, epinephrine等のアドレナリン受容体アゴニストに対するIL-6上昇のresponseを検証していくこととする。