2021 Fiscal Year Annual Research Report
β2アドレナリン受容体-IL-6シグナル増強による炎症制御メカニズムの解明
Project/Area Number |
19K07118
|
Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
Principal Investigator |
鈴木 絵里子 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (00468513)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
蓮見 惠司 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (20208474)
|
Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
Keywords | アドレナリン受容体 / IL-6 / 脂肪組織 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究において、我々は、種々の炎症性疾患動物モデルにおいて、著効を示す生理活性物質SMTPの抗炎症の標的分子を可溶性エポキシドヒドロラーゼ(=soluble epoxide hydrolase: sEH)と同定したことを端緒に、SMTPによるsEH阻害により発現する抗炎症作用が、炎症を正負に制御するpleiotropicなサイトカインであるIL-6の緩徐な上昇を介してもたらされることを見出した。また、その機序として、主に筋肉・脂肪組織におけるbeta2アドレナリン受容体活性化が関与し、beta2AR-IL-6シグナルの増強が、脂肪肝の改善を始め、さまざまな炎症性の病態改善をもたらすことを明らかにした。炎症抵抗性の表現型を示すsEH KOマウスにおいても、血中IL-6は高いレベルを維持していた。さらに、sEHの有する二つの酵素活性の内、主にN末端のホスファターゼ阻害がこのシグナルの増強に関わることを発見した。炎症制御に置いて、これまでsEHのC末端エポキシドヒドロラーゼ(C-EH)が着目され、阻害剤開発が進められてきたが、N末端ホスファターゼ(N-phos)に関しては、in vitroではLPA、S1Pが基質として機能することが報告されてはいるものの、生理的基質に関する明確なエビデンスがなかったことから、阻害剤開発等の研究の展開が立ち遅れていた。我々は、本研究の知見をもとに、新たにN-phos阻害剤の探索および生理的基質の探索研究を進めており、結果、複数の修飾アミノ酸にN-phos特異的阻害活性を認めた。さらに、生理活性基質として、LC-MS/MSによる網羅的解析を行い、複数のリン脂質を同定するに至った。本研究に置いて、これまで着目されなかった新しい炎症制御の機序として、可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)N末端ホスファターゼ阻害を介したb2AR-IL-6シグナルの増強が炎症制御の要となることを発見した。
|