2020 Fiscal Year Research-status Report
治療抵抗性うつ病に対するレゾルビン類経鼻投与の治療効果とその作用機序の解明
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19K07120
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
出山 諭司 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30634993)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | レゾルビン / ω-3系不飽和脂肪酸 / 抗うつ薬 / うつ病 / 内側前頭前野 / mTORC1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、脳への効率的かつ非侵襲的な薬物送達法として経鼻投与法を用いて、ドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸（EPA）の活性代謝物であるレゾルビン類の治療抵抗性うつ病に対する治療効果とその作用機序を明らかにすることを目的とする。
昨年度、使用するうつ病モデルを当初予定していたACTH反復投与モデルからリポポリサッカライド（LPS）誘発うつ病モデルマウスに変更し、EPA酸由来のレゾルビンE1（RvE1）経鼻投与が内側前頭前野（mPFC）でのBDNF/VEGF遊離とmTORC1活性化を介して抗うつ作用を示すことを明らかにした。
今年度は、LPS誘発うつ病モデル以外のうつ病モデルにおいても、RvE1が抗うつ作用を示すか否かを明らかにするために、合成副腎皮質ステロイド・プレドニゾロン（PSL）反復投与誘発うつ病モデルマウスに対するRvE1の効果を検討した。その結果、RvE1の単回側脳室内、mPFC内または経鼻投与により、投与1日後の強制水泳試験においてPSLモデルの抑うつ症状が抑制されることを見出した。また、PSLモデルに対するRvE1経鼻投与の抗うつ作用は、mPFC内ラパマイシン投与により抑制された。以上の結果から、RvE1経鼻投与は、複数のうつ病モデルでmPFC内mTORC1活性化を介して抗うつ作用を示し、その作用は少なくとも投与1日後まで持続することが示唆された。
さらに、LPSモデルに対するRvE2の腹腔内投与は抗うつ作用を示さなかったが、RvE2安定等価体o-BZ-RvE2の腹腔内投与が抗うつ作用を示すことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の結果から、本年度は内側前頭前野に焦点を当てて、LPS誘発うつ病モデルマウス以外のうつ病モデルを用いて、RvE1経鼻投与の抗うつ特性・作用機序をより詳細に検討するとともに、RvE2安定等価体の抗うつ作用について検討することとしたが、ほぼ予定通りの検討が出来たため。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、内側前頭前野に焦点を当てて、LPSモデル、PSL反復投与モデルとは別のうつ病モデルマウス（学習性無力モデル、卵巣摘出モデル）なども用いて、RvE1経鼻投与の抗うつ特性・作用機序をより詳細に検討していく。また、o-BZ-RvE2全身投与が抗うつ作用を示すことが確認できたため、o-BZ-RvE2をヒトにも適用可能な経口投与または経鼻投与した場合も抗うつ作用を示すかを調べるとともに、その作用機序について検討する。
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| Causes of Carryover |
今年度はほぼ予定通りの金額を使用したが、2019年度からの繰越し（514,127円）があったこと、並びに、コロナ禍により学会がほぼオンライン開催となったことで旅費がかからなかったことから未使用額が生じた。次年度は、学習性無力モデルの作製に必要な装置の購入等に充てる予定である。
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