2023 Fiscal Year Annual Research Report
幼若期ストレスによる精神機能発達障害と養育行動の機序解明からの薬物治療戦略
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19K07133
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| Research Institution | Nagasaki International University |
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Principal Investigator |
山口 拓 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (80325563)
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2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 発達障害 / 幼若期ストレス / 抑うつ様行動 / 養育行動 / 薬物治療 / DNAマイクロアレイ / 網羅的遺伝子発現解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では「幼若期薬理学的ストレス負荷ラット」を発達障害の動物モデルとして、ストレス負荷を受けた仔獣が母獣から受ける「養育」の観点から発達障害モデルが発現する行動異常の発現機序解明、ならびに薬物治療に向けての前臨床評価法の確立と新規薬物治療の探索を目指した。
離乳した幼若期(3週齢)のWistar系雄性ラットに、HPA axisの中心的なストレスホルモンの一つであるACTHの活性アナログである酢酸テトラコサクチドを5日間反復皮下投与した。この幼若期ACTH反復投与ラット（3wACTH）は発達期(6週齢)には変化なく、成長後（10～12週齢）以降に “遅延性抑うつ様行動”と考えられる情動行動異常が発現した（スクロース嗜好試験およびSplash-Grooming試験）。この抑うつ行動は母獣による「養育行動」によって改善傾向を示した。さらに遅延性抑うつ様行動の発症機序を検討するために、DNAマイクロアレイ法を用いて、3wACTH群の皮質前頭前野領域における遺伝子発現変化を網羅的に解析した。
抑うつ様行動を発現する成熟期の3wACTH群は、対照群と比較して統計学的に有意差がある遺伝子のうち、182遺伝子に1.5倍以上の発現増加が、55遺伝子に0.5倍以下の発現減少が認められた。一方、抑うつ様行動が発現していない発達期の3wACTH群では、308遺伝子に1.5倍以上の発現増加が、85遺伝子に0.5倍以下の発現減少が認められた。これらの遺伝子発現変化において、発達期では変化がなく成熟期に発現変化が認められた遺伝子群として、プロスタノイド受容体や神経ペプチド受容体をコードする遺伝子が遺伝子データベースDAVIDから検出された。
以上のことから、3wACTH群に認められる遅延性の抑うつ様行動の発現には、皮質前頭前野における時期特異的な発現パターンを示す遺伝子群が関与することが示唆された。
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