2022 Fiscal Year Annual Research Report
細胞性粘菌由来の生物活性物質をシードとした創薬～新規抗がん剤と抗菌薬の開発～
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19K07139
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
久保原 禅 順天堂大学, 大学院スポーツ健康科学研究科, 教授 (00221937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊地 晴久 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (90302166)
原 太一 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (00392374)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 細胞性粘菌 / DIF / 抗がん剤 / 抗菌薬 / マラリア / 糖代謝 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞性粘菌Dictyostelium discoideum(以後「粘菌」)は、発生生物学や細胞生物学のモデル生物として世界中で利用されている。我々は粘菌の分化誘導因子DIF-1(塩素を含む化合物)とその誘導体(以後単に「DIFs」)をリード化合物とした新規抗がん剤と抗菌薬の開発とそれらの作用機序解析を進めている。さらに、 DIFsの有する様々な生物活性についても探索・研究している。
2022年度は以下を明らかにした。
１）トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は難治性がんである。多くのTNBC細胞はPD-L1を発現しており、免疫からの攻撃を回避している可能性がある。これまで我々は、MDA- MB-231細胞のPD-L1発現に対するDIFsの効果を検討し、いくつかのDIFsがPD-L1の糖鎖修飾を阻害することを見出した。この結果は、DIFsがTNBCの免疫療法に応用できる可能性を示唆している。さらに我々はDIFsの作用機序解析を進め、DIFsがp38 MAPkinaseを活性化すること等を見出した。
２）一部のDIFsは抗菌活性を有しているが、その活性は血清中のアルブミン存在下で消失してしまう（アルブミンへの吸着が問題）。そこで我々は新たなDIF誘導体を合成し、この問題の解決に向けた検討を進めている。
３）DIF-1は哺乳類細胞の糖代謝促進活性を有することから、肥満・糖尿病治療薬開発のためのリード化合物として注目されている。我々は、DIF-1の作用機序解析を進め、DIF-1が、少なくとも一部、細胞内cAMP濃度を上昇させることにより機能する可能性を示した。
４）DIFsの有する抗マラリア活性に関する研究を進め、従来より強力な活性を有する誘導体Xを見出し、in vivoにおけるXの動態を解析した。
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