2022 Fiscal Year Annual Research Report
次世代天然物ライブラリー構築を指向した生物活性フッ素化天然有機化合物
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19K07141
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
一柳 幸生 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (80218726)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | RA-III / RA-VII / デオキシボウバルジン / フェニルプロパノイド / 細胞毒活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HPLCによる天然RAペプチド化合物の精製作業を継続し、反応原料となるRA-III,RA-VIIおよびデオシキボウバルジンを単離した。それらのうち、RA-IIIのSer-2残基をアセテートとしたのちTyr-3残基をチオアミド化し、酢酸水銀(II)で処理することにより残基１/２間のペプチド骨格をオキサゾール環に変換した。５－フルオロインドールをオキサゾール環に結合したセリン残基由来のメチレン基に導入後、オキサゾール環を部分加水分解してペプチド鎖に戻すことで、[D-5-fluoro-Trp-2]RA-VIIおよび[L-5-fluoro-Trp-2]RA-VIIを合成した。これらの化合物をヒト前骨髄性白血病HL-60,ヒト結腸腺癌HCT-116細胞株を用いて細胞毒性試験を実施したところ、残基２がD体のものがL体より強い細胞毒性を示した。
令和２年度に単離した、デオキシボウバルジンのTyr-6のヒドロキシ基の酸素原子にフェニルプロパノイドがエーテル結合した３種類のRA系化合物は、令和元年に誘導体化後単結晶X線解析により構造を明らかにした化合物の立体異性体であるが、それらのフェニルプロパノイド部位でヒドロキシ基が結合する不斉炭素原子は、比較的緩和な酸性条件下にヒドロキシ基の脱離/付加反応により異性化できることを見出した。４種類の化合物のうち、フェニルプロパノイド部位がerythroとthreoのいずれであるかはNMRスペクトルにより判別できるため、異性化反応によりそれぞれの化合物の立体配置を決定することができた。これらの化合物は、いずれもHL-60およびHCT-116細胞株に対する毒性はRA-VIIに比べて大きく低下した。
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