2021 Fiscal Year Annual Research Report
CYP3A5遺伝子情報に基づく薬物療法の個別化に関する基盤研究
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19K07159
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小林 カオル 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (30255864)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | CYP3A5 / ヒト化動物 / 遺伝子多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5) には遺伝子多型が存在し、CYP3A5活性を持たない個体 (CYP3A5欠損者)が存在する。本研究の目的は、申請者らが開発したCYP3A5ヒト化モデル動物を用いてCYP3A5 遺伝子多型による薬物体内動態への影響を明らかにし、CYP3A5遺伝子情報に基づいた薬物療法の個別化を実現するための基盤を構築することである。令和元年度と令和2年度は、CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスにCYP3A基質薬タクロリムスを経口投与し、末梢血および門脈血におけるタクロリムスに対する代謝物の濃度比を比較した。その結果、in vivoにおいてCYP3A5がタクロリムス代謝に関与することが示唆された。令和元年と令和3年度は7種のアゾール系抗真菌薬についてCYP3A4とCYP3A5に対する阻害作用を比較し、CYP3A4とCYP3A5に対する阻害作用がほぼ等しい薬物と異なる薬物に分類した。さらに、CYP3A5発現マウスへ３種のアゾール系抗真菌薬を投与することにより門脈中代謝物/タクロリムス濃度比が低下することを示した。しかし、CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウス小腸ミクロソームのトリアゾラム代謝に対する3種のアゾール系抗真菌薬の影響が同程度であったことから、代謝におけるCYP3A5の寄与率だけでなくCYP3A4とCYP3A5の発現量比が阻害強度に影響すると考えられた。以上より、CYP3A5欠損マウスとCYP3A5発現マウスが、CYP3A5の有無による薬物体内動態および代謝阻害に起因する相互作用の比較解析に有用であることが示唆された。
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