マクロファージを標的とした輸血後鉄過剰症治療薬の探索

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07181
• Research Institution: Kobe Tokiwa University
• Principal Investigator: 井本 しおん 神戸常盤大学, 保健科学部, 客員教授 (50263380)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤村 暢 神戸常盤大学, 保健科学部, 講師 (20709042)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 輸血後鉄過剰症 / 鉄キレート剤 / エルトロンボパグ / スタチン / マクロファージ / ヘム鉄

Outline of Annual Research Achievements

目的はマクロファージを標的とする輸血後鉄過剰症治療法の開発であり、①マクロファージのヘム鉄による細胞死を鉄キレート剤と協働的に抑制する薬剤を見つける、②フェリチン発現量の変動がマクロファージのヘム鉄による細胞死に及ぼす影響を調べる、をめざした。ヒト単球系培養細胞THP-1、ヘミン、無血清培地を用いることでヘム鉄の細胞死誘導を短時間で評価し、以下の成果が得られた。
2022年度までに得られた成果：1）ヘミンによるTHP-1細胞死誘導は、活性酸素種（reactive oxygen species; ROS）と不安定鉄プール（labile iron pool; LIP）の上昇を伴ったが、フェリチン量は不変であった（Imoto et al. Transfus Apher Sci. 2019; 58 (6):102662）。2）非ヘム鉄（クエン酸アンモニウム鉄）は細胞死を誘導せず、ROS、LIPは上昇せず、フェリチン量は増大した（Imoto et al. Transfus Apher Sci. 2022; 61 (2):103319）。
2022～2023年度に得られた成果：3）鉄キレート剤デフェラシロクス（DSX））は、低濃度（5μM）でもヘミンの細胞死およびROS産生を抑制した。4）トロンボポエチン受容体作動薬エルトロンボパグ（ETO）は、低濃度（1～4μM）でヘミンの細胞死抑制効果を示し、高濃度では細胞毒性を示した。5）スタチンは、ヘミンの細胞死誘導を抑制した。抑制効果はフルバスタチン（Flu）が最も強力であった。DSXとFluの併用は、単独よりも高いヘミン細胞死抑制効果を示した。5）ETOとFluの併用は、単独よりも高いヘミン細胞死抑制効果を示した。6）ETOとDSXを併用は、単独よりも高いヘミン細胞死抑制効果を示した。
成果3）～8）の論文発表を準備中である。