Search for therapy of transfusion iron overload by targeting macrophage

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07181
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Kobe Tokiwa University
• Principal Investigator: Imoto Shion 神戸常盤大学, 保健科学部, 客員教授 (50263380)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤村 暢 神戸常盤大学, 保健科学部, 講師 (20709042)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: transfusion / iron overload / macrophage / heme / deferasirox / eltrombopag / statins / ferroptosis

Outline of Final Research Achievements

We have explored therapeutic agents for transfusion iron overload, using human monocyte/macrophage cell line THP-1 and hemin.
We could demonstrate that roading of hemin on macrophage induced ROS (reactive oxygen species) generation and LIP (labile iron pool) elevation and resulted in cell death, but non-heme iron did not. Among three iron chelators, deferasirox (DSX) most effectively suppressed hemin-induced cell death with low concentrations. Statins, cholesterol lowering agents, could suppress hemin-induced cell death. Addition of statin on DSX could enhance suppressive effects. Eltrombopag (ELT), an TPO receptor agonist, suppressed hemin-induced cell death more potently than DSX. Addition of statin on ELT could enhance suppressive effects. Moreover, combination of DSX and ELT enhance suppressive effects more than single use.

Free Research Field

hematology

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

輸血後鉄過剰症では、まずマクロファージがヘム鉄によって傷害され、その後に臓器傷害が進展するため、ヘムによるクロファージ傷害を抑制することが重要である。我々は、ヒト単球系細胞THP-1と無血清培地によるアッセイシステムを開発し、ヘミンによる細胞傷害を抑制する薬剤を探索した。スタチンが単独でも抑制効果を示すこと、鉄キレート剤デフェラシロクス（DSX）およびエルトロンボパグはいずれも低濃度で抑制作用を示すとともに、スタチンとの併用で抑制効果が増強されることを示すことができた。スタチンを併用すると、より低濃度のDSXで治療効果が得られる可能性を示すことができ臨床的に有意義な成果と思われる。