非定型抗精神病薬による血糖値異常の予測を目指した速度論モデルの構築

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07189
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 永田 将司 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (40412829)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 副作用 / 血糖値 / パリペリドン / アドレナリン

Outline of Annual Research Achievements

非定型抗精神病薬による血糖値異常のメカニズムを明らかにするために、以下の検討を行った。
我々の研究室では、すでに非定型抗精神病薬であるオランザピンおよびクロザピンによる血糖値異常のメカニズムを検討し報告している。そこで、本年度は第三の非定型抗精神病薬として「パリペリドン」を選択し、同様の検討を行うこととした。
まず、血中パリペリドン濃度を測定するためのHPLC－UVの測定条件を検討し、50-1000 ng/mLの範囲で血中パリペリドン濃度を測定できる方法を確立した。
次に、ラットにパリペリドンを単回静脈内投与したところ、0.5 mg/kg以上の投与量で血糖値および血中アドレナリンの上昇が認められた。一方、投与量をさらに増加させても用量依存的な血糖値の上昇は認められなかった。また、観察されたパリペリドンの血中濃度は、ヒトにおける治療レベルの血中濃度を包含するものであった。以上の結果より、パリペリドン単回投与による血糖値上昇には、これまで我々の研究室で示した他の非定型抗精神病薬（オランザピン、クロザピン）と同様、アドレナリンが関与していることが示唆された。さらに、パリペリドンの治療域でも血糖値を上昇させる可能性があることから、パリペリドンをヒトに投与する際は注意深い血糖値モニタリングを行う必要があると考えられた。
一方、0.5 mg/kgの投与量でパリペリドンを投与した際、投与後60分以降の血中パリペリドン濃度を測定限界の問題で検出することができなかったため、血中濃度と血糖値の時間経過を記述する速度論モデルを構築することができなかった。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

パリペリドンの血中濃度と血糖値の時間経過を記述する速度論モデルの構築を目指したが、投与終了初期にパリペリドン血中濃度が検出限界以下になってしまったため、開発したHPLC-UVの測定系では血中濃度を十分測定することができなかった。
次年度はパリペリドン血中濃度の測定にLC-MSMSを用い、さらに低い濃度まで測定できる測定系の確立を目指す。

Strategy for Future Research Activity

まずは、パリペリドンの血中濃度を低濃度まで測定可能なLC-MSMSの測定方法を開発する。
血中濃度測定の課題を克服したのち、当初の研究計画に従い研究をすすめる。

Causes of Carryover

パリペリドンの血中濃度と血糖値の時間経過を記述する速度論モデルの構築を目指したが、投与終了初期にパリペリドン血中濃度が検出限界以下になってしまったため、開発したHPLC-UVの測定系では血中濃度を十分測定することができなかった。
新たな測定系を確立するまで、動物実験を中止したため、余剰金が生じた。
次年度は、低濃度まで測定可能なLCMSMSによる測定系を確立後、速やかに動物実験を再開する予定である。