2019 Fiscal Year Research-status Report
全身性エリテマトーデスにおけるマイクロパーティクルの生理学的意義の解明
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19K07194
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
清水 太郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 特任助教 (30749388)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / 自己免疫疾患 / マイクロパーティクル / 自己抗原 / 脾臓免疫細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、全身性エリテマトーデス(SLE)病態時に分泌される細胞外小胞(マイクロパーティクル)がSLEの発症・進行に及ぼす影響およびそのメカニズムを明らかにすることを最終目標とする。SLEは自己抗体の産生を特徴とし、全身性の慢性炎症を引き起こす自己免疫疾患である。またマイクロパーティクルは親細胞の核酸を伴って形成、分泌される内因性のDNA含有微粒子であることから、SLE病態時には生体において速やかに排除されるべきマイクロパーティクルが何らかの原因により生体内に蓄積し、自己抗原として機能していると考えた。当該年度は、健常マウスとSLEモデルマウスにおけるマイクロパーティクルの物性を評価するとともに、免疫細胞によるマイクロパーティクルの取り込みに関して検討した。
SLEモデルマウスの血液から遠心法によって得られたマイクロパーティクルは健常マウスのものと比較して数が増加し、サイズも増大していることを確認した。またSLEモデルマウスの脾臓細胞では、健常マウスのものと比較してマイクロパーティクルの取り込みが減少する傾向にあることが明らかとなった。さらに、SLEモデルマウス由来のマイクロパーティクルは健常マウス由来のものと比較して取り込まれにくくなっていることも明らかとなった。脾臓細胞の免疫染色を行って各細胞の取り込みを比較したところ、マクロファージにおいてはM1型と比較してM2型が、樹状細胞では通常型樹状細胞と比較して形質細胞様樹状細胞が高い取り込みを示した。
以上のように、SLE病態においては、マイクロパーティクルの除去が低下していることで血中に滞留し、免疫細胞がマイクロパーティクルに曝露され続けていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SLE病態において、血中マイクロパーティクルの数が増加し、サイズが増大していること、さらには脾臓免疫細胞によるマイクロパーティクルの除去が低下していることを明らかにした。さらに生体でマイクロパーティクルが脾臓に対して免疫刺激を与えている可能性を示すことができた。当初予定していた本年度の検討は終了しており、順調に進んでいるといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はマイクロパーティクル中のタンパク質について、取り込みの減少につながっている変化をより詳細に探索するとともに、投与されたマイクロパーティクルによってSLEが発症もしくは進行するのか検証する。具体的には、健常およびSLE病態時に分泌されるマイクロパーティクルのプロテオーム解析を行い、異なる発現を示すタンパク質のスクリーニングを行う。ヒットしたタンパク質の発現を増加もしくは減少させたマイクロパーティクルを調製し、脾臓細胞による取り込みが変化するか検討することによって、マイクロパーティクルの取り込みに影響を与えるタンパク質を同定する。またSLE病態時のマイクロパーティクルを健常マウスに投与した後に、炎症サイトカインの分泌、抗DNA抗体の誘導、免疫複合体の腎沈着、タンパク尿などのSLE症状が現れるか検討する。またSLEモデルマウスにマイクロパーティクルを投与した際のSLE病態の悪化についても同様に検討する。本検討を通して得られた知見を基に、最終的にはSLEの新規治療戦略を確立する。
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