脂質生合成調節因子MLXIPLに作用するマイクロRNAに関する研究

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07198
• Research Institution: Health Sciences University of Hokkaido
• Principal Investigator: 柴山 良彦 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (90593822)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: MLXIPL / マイクロRNA / ヒストン修飾

Outline of Annual Research Achievements

MLXIPL（MLX Interacting Protein Like、別名 ChREBP）はトリグリセリド合成を担う遺伝子群を糖質濃度依存的に活性化させる転写因子である。MLXIPLは糖質過剰摂取に伴い、脂質生合成を上昇させるため、脂肪肝などを悪化させると考えられているが、その発現は組織により異なっている。短鎖RNAであるマイクロRNA（miR）は蛋白質への転写を制御し、様々な細胞機能を制御するが、MLXIPLの蛋白質発現を制御するmiRは知られていない。本研究では相補的に結合する可能性の高いmiRを細胞内に導入し、MLXIPL発現に及ぼす影響を分析した。miRを導入した結果、ヒト大腸がん細胞WiDr, COLO201において、miR-127-5p、-129-5pおよび-134-5pはMLXIPL発現を有意に抑制した。ウエスタンブロット法により蛋白質発現への影響を分析したところ、miR-127-5p、-129-5pおよび-134-5pは蛋白質発現を有意に抑制した。
高脂肪食を50週間自由摂取させたマウス肝臓において、miR-127と -134は大きく上昇することが認められ、発現が変化するmiRクラスターが12染色体とX染色体に存在することが示唆された。高脂肪食を摂取させたマウスでは血漿中のmiR-127と -134も有意に発現が上昇しており、Histone acetyltransferase活性が亢進していた。miR-127と -134があるmiRクラスターの上流について、Chipアッセイによりヒストン修飾を分析したところH3K27Acは有意に上昇していた。X染色体の上流ではH3K4m1が有意に上昇していた。これらの結果から高脂肪食はエピジェネティックな変化を及ぼし、miR発現が変化することで細胞機能に影響を及ぼす可能性が示唆された。